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Gestión del riesgo de la enfermedad renal
Rev. Colomb. Nefrol. 2017;4(1): 112 - 121


Obesidad y enfermedad renal: consecuencias ocultas de la epidemia

Obesity and kidney disease: hidden consequences of the epidemic

Csaba P. Kovesdy1,2, Susan Furth3, Carmine Zoccali4 on behalf of the World Kidney Day Steering Committee*


1Unidad de Nefrología, Departamento de Medicina, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee, Memphis, TN, Estados Unidos
2Unidad de Nefrología, Centros Médico del Departamento de Asuntos de Veteranos, Memphis, TN, Estados Unidos
3Departmento de Pediatría, Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, Filadélfia, PA, Estados Unidos
4Instituto de Fisiología Clínica, Consejo Nacional de Investigación - Epidemiología Clínica y fisiopatología de enfermedades renales e hipertensión, Reggio Calabria, Italia


Referenciar este artículo: Kovesdy Csaba, Furth Susan, Zoccali Carmine, et al. * Members of the World Kidney Day Steering Committee are: Philip Kam Tao Li, Guillermo Garcia-Garcia, Mohammed Benghanem-Gharbi, Rik Bollaert, Sophie Dupuis, Timur Erk, Kamyar Kalantar-Zadeh, Csaba Kovesdy, Charlotte Osafo, Miguel C. Riella, Elena Zakharova. Obesity and kidney disease: hidden consequences of the epidemic. Rev. Colomb. Nefrol. 2017;4(1): 112 - 121.

Correspondencia: *World Kidney Day, International Society of Nephrology, in collaboration with International Federation of Kidney Foundation, Rue de Fabriques IB, 1000, Brussels, myriam@worldkidneyday.org

Recibido: 01-12-16
Aceptado: 02-02-17
Publicado en línea: 07-02-17


Resumen

La obesidad se ha convertido en una epidemia mundial, y se ha proyectado que su prevalencia se incrementará en un 40% en la próxima década. Esta creciente prevalencia supone implicaciones tanto para el riesgo de desarrollo de diabetes y enfermedades cardiovasculares como para el desarrollo de Enfermedad Renal Crónica. Un elevado índice de masa corporal es uno de los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de Enfermedad Renal Crónica. En individuos afectados por la obesidad, tiene lugar una hiperfiltración compensatoria necesaria para alcanzar la alta demanda metabólica secundaria al aumento del peso corporal. El incremento de la presión intraglomerular puede generar daño renal y elevar el riesgo de desarrollar Enfermedad Renal Crónica a largo plazo. La incidencia de glomerulopatía asociada a obesidad se ha incrementado 10 veces en los últimos años. Así mismo se ha demostrado que la obesidad es un factor de riesgo para el desarrollo de nefrolitiasis y un número de neoplasias, incluyendo cáncer renal. Este año, el Día Mundial del Riñón promueve la educación a cerca de las consecuencias nocivas de la obesidad y su asociación con la enfermedad renal, abogando por un estilo de vida saludable y la implementación de políticas públicas de salud que promuevan medidas preventivas alcanzables.
Palabras clave: obesidad, enfermedad renal crónica, nefrolitiasis, cáncer renal, prevención.


Abstract

Obesity has become a worldwide epidemic, and its prevalence has been projected to grow by 40% in the next decade. This increasing prevalence has implications for the risk of diabetes, cardiovascular disease and also for Chronic Kidney Disease. A high body mass index is one of the strongest risk factors for new-onset Chronic Kidney Disease. In individuals affected by obesity, a compensatory hyperfiltration occurs to meet the heightened metabolic demands of the increased body weight. The increase in intraglomerular pressure can damage the kidneys and raise the risk of developing Chronic Kidney Disease in the long-term. The incidence of obesity-related glomerulopathy has increased ten-fold in recent years. Obesity has also been shown to be a risk factor for nephrolithiasis, and for a number of malignancies including kidney cancer. This year the World Kidney Day promotes education on the harmful consequences of obesity and its association with kidney disease, advocating healthy lifestyle and health policy measures that makes preventive behaviors an affordable option.
Key words: Obesity, chronic kidney disease, nephrolithiasis, kidney cancer, prevention.


Introducción

En 2014, más de 600 millones de adultos en el mundo, mayores de 18 años, eran obesos. La obesidad es un factor de alto riesgo para el desarrollo de la enfermedad renal. Por un lado, aumenta la probabilidad de desarrollar factores de riesgo significativos de Enfermedad Renal Crónica (ERC), como la diabetes y la hipertensión; por el otro, se asocia directamente con el desarrollo de la ERC e Insuficiencia Renal Terminal (IRT). En individuos que padecen obesidad, aparece un mecanismo compensatorio (probable) de hiperfiltración para satisfacer las elevadas demandas metabólicas del mayor peso corporal. El aumento en la presión intraglomerular puede dañar la estructura del riñón e incrementar el riesgo de desarrollar la ERC a largo plazo.

La buena noticia es que la obesidad, al igual que la ERC asociada, se puede prevenir en gran medida. La educación y la concientización sobre los riesgos de la obesidad y un estilo de vida sano, incluyendo la nutrición adecuada y el ejercicio, pueden contribuir sustancialmente a este propósito. En este artículo se revisa la asociación entre la obesidad y la enfermedad renal con motivo del Día Mundial del Riñón en 2017.


Epidemiología de la obesidad en adultos y niños

En las últimas tres décadas, la prevalencia de sobrepeso y obesidad en adultos (IMC >25 kg/m2) ha aumentado considerablemente en todo el mundo1.En los Estados Unidos, entre 2013 y 2014, la prevalencia de obesidad, ajustada por edad, era de 35% en hombres y 40,4% en mujeres2. Además, el problema de la obesidad también afecta a los niños. En Estados Unidos, entre 2011 y 2014, la prevalencia de obesidad en jóvenes entre 2 y 19 años era de 17%, mientras que la de obesidad extrema era de 5,8%. El aumento de la prevalencia de obesidad es también una preocupación mundial3,4, dado que se espera que aumente un 40% en todo el mundo durante la próxima década. En los países de ingresos bajos y medios, se está evidenciando una transición de peso normal a sobrepeso y obesidad extrema, como sucedió en algunas regiones de Europa y en los Estados Unidos hace algunas décadas5. Esta prevalencia cada vez mayor tiene implicaciones para el riesgo de desarrollo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y de la ERC. Un índice de masa corporal (BMI) elevado es uno de los factores de más alto riesgo para la ERC de inicio reciente6,7.

Gran parte de las definiciones de obesidad se basan en el IMC (es decir, el peso [kilogramos] de la persona dividido entre el cuadrado de su estatura [metros]). Un IMC entre 18,5 y 25 kg/m2 corresponde, según la Organización Mundial de la Salud (OMS) a un peso normal; un IMC entre 25 y 30 kg/m2, a sobrepeso; y un IMC de más de 30 kg/m2, a obesidad. Si bien el IMC es fácil de calcular, no es un buen indicador de la distribución de la masa de grasa corporal, dado que individuos musculosos o con un mayor cantidad de grasa subcutánea pueden tener un IMC similar al de individuos con mayor cantidad de grasa intraabdominal (visceral). Este último tipo de IMC se asocia con un riesgo sustancialmente mayorde enfermedades cardiovasculares y metabólicas. Otros parámetros para determinar la cantidad de grasa visceral incluyen la circunferencia de la cintura (CC) y el índice cintura/cadera (ICC), los cuales indican obesidad cuando toman valores, respectivamente, de >102 cm y > 0,9 en los hombres y >88 cm y >0,8 en las mujeres. Se ha encontrado que el ICC es un indicador más preciso que el IMC para la clasificación correcta de la obesidad en la ERC.


Asociación de la obesidad con la ERC y otras complicaciones renales

En numerosos estudios de poblaciones se ha encontrado una asociación entre los indicadores de obesidad y tanto el desarrollo como la progresión de la ERC (Tabla 1). Un IMC elevado se asocia con la presencia8 y desarrollo9-11 de proteinuria en individuos sin enfermedad renal. Además, múltiples estudios con grandes poblaciones sugieren que existe una asociación entre un IMC elevado y la presencia8,12 y desarrollo de una tasa baja estimada de filtración glomerular (TFG)9,10,13, con una pérdida más rápida de TFG en el tiempo14 y la incidencia de la enfermedad renal terminal (ERT)15-18. También se han asociado altos niveles de IMC, obesidad clase II y superiores, con una progresión de la ERC más rápida en pacientes con ERC preexistente19. Algunas investigaciones sobre la relación entre la obesidad abdominal usandola ICC o la CC y la ERC sugieren una asociación entre una mayor circunferencia de la cintura con albuminuria20, baja TFG8 o ERT incidente21 independientemente del valor del IMC.


Una mayor cantidad de tejido adiposo visceral medido por tomografía computarizada se ha asociado con una mayor prevalencia de albuminuria en hombres22. La observación de una asociación entre obesidad abdominal y malos resultados renales, independiente del IMC, se ha descrito también con relación a la mortalidad en pacientes con ERCT23 y trasplante renal24, lo que indica un papel directo de la grasa visceral. En general, la asociación entre obesidad y los malos resultados renales persiste aun después del ajuste por posibles mediadores de sus efectos cardiovascular y metabólico, como las elevadas cifras de tensión arterial y diabetes mellitus, lo que indica que la obesidad puede afectar la función renal a través de mecanismos no relacionados en parte con estas complicaciones (vide infra).

Los efectos nocivos de la obesidad se extienden a otras enfermedades como el desarrollo de nefrolitiasis y neoplasias renales malignas. Un alto IMC se asocia con un aumento en la prevalencia25 e incidencia26,27 de nefrolitiasis. También la ganancia de peso corporal con el tiempo y un mayor índice de CC basal se han asociado con una mayor incidencia de nefrolitiasis27. La obesidad se asocia además con algunos tipos de neoplasias malignas, particularmente los cánceres renales. En un estudio poblacional del Reino Unido, que incluyó 5,24 millones de individuos, el incremento en el IMC de 5 kg/m2 se asoció con un riesgo de cánceres renales mayor al 25%,y atribuyó el 10% de todos los cánceres renales al exceso de peso28. Otro estudio que analizó la carga global de la obesidad en la aparición de neoplasias estimó que un 17% y un 26% de todos los cánceres renales en hombres y mujeres, respectivamente, fueron atribuibles al exceso de peso29. La asociación entre obesidad y cánceres renales fue consistente tanto en hombres como en mujeres y entre poblaciones de diferentes partes del mundo, en un meta análisis que incluyó datos de 221 estudios, de los cuales 17 evaluaron neoplasias renales30. Entre las neoplasias evaluadas en este último estudio, los cánceres renales tuvieron el tercer lugar de riesgo más alto asociado con obesidad (riesgo relativo por cada 5 kg/m2 de IMC de incremento: 1,24; IC 95%: 1,20-1,28; p <0,0001)30.

Mecanismos de acción subyacentes a los efectos renales de la obesidad

La obesidad ocasiona anomalías metabólicas complejas que tienen una amplia gama de efectos en las diversas enfermedades que afectan a los riñones. El mecanismo exacto a través del cual la obesidad puede causar o empeorar la ERC es aún poco claro. El hecho de que la mayoría de los individuos obesos nunca desarrollen la ERC, y que se clasifique hasta un 25% de la población obesa como «metabólicamente saludable», indica que el aumento de peso por sí solo no es suficiente para inducir el daño renal31.Algunas de las consecuencias renales deletéreas de la obesidad pueden estar mediadas por ciertas condiciones comórbidas asociadas como la diabetes mellitus y la hipertensión; sin embargo, existen también efectos de la propia adiposidad que pueden impactar directamente sobre los riñones, inducidos por la actividad endocrina del tejido graso, mediante la producción de adiponectina32, leptina33 y resistina34, entre otros (Figura 1). Estos incluyen el desarrollode inflamación35, estrés oxidativo36, metabolismo delípidos anormal37, activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona38 e incremento de la producción de insulina y resistencia a la insulina39;40.


Estos diversos efectos dan lugar a cambios patológicos específicos en los riñones41, lo que podría explicar el riesgo elevado de ERC demostrado poralgunos estudios observacionales. Estos incluyen laacumulación ectópica de lípidos42 y el aumento delos depósitos grasos en el seno renal43 44, el desarrollo de hipertensión glomerular e incremento de la permeabilidad glomerular generada por un estado de hiperfiltración, el cual se asocia al daño en la barrerade filtración glomerular45, y finalmente, el desarrollo de glomerulomegalia46 y glomeruloesclerosis focal y segmentaria41 (Figure 2). La incidencia de la llamada glomerulopatía asociada a obesidad (GAO) se ha incrementado hasta 10 veces en el periodo comprendido entre 1986 y el año 200041. Es importante destacar que la GAO en ocasiones se presenta en conjunto con otros procesos fisiopatológicos propios de otras enfermedades o de la edad avanzada, lo que perpetúa la generación de mayor daño renal en pacientes con hipertensión47 o en ancianos14,39.


La obesidad se asocia también con una serie de factores de riesgo que contribuyen a la alta incidencia y prevalencia de nefrolitiasis. Un mayor pesocorporal está asociado con un menor pH48 en la orinay mayor excreción de oxalato urinario49, ácido úrico, sodio y fósforo50. Las dietas ricas en proteínas y sodio pueden contribuir a la acidificación de la orina ya la disminución del citrato urinario, lo que también contribuye al riesgo de cálculos renales. La resistencia a la insulina, característica de la obesidad, puede predisponer al desarrollo de nefrolitiasis51 a través del impacto que genera en el intercambio tubular Na-H52, la amoniogénesis53 y la generación de un medioácido54. Lo que complica aún más el panorama es el hecho de que algunas terapias de pérdida de peso aumentan el riesgo de desarrollar cálculos renales; por ejemplo, la cirugía gástrica puede generar un incremento sustancial en la absorción enteral de oxalato y aumentar el riesgo de nefrolitiasis55.

Los mecanismos que hay detrás del mayor riesgo de aparición de cánceres renales en individuos obesos no están muy bien caracterizados. La resistenciaa la insulina y, consecuentemente, la hiperinsulinemia crónica, así como el incremento en la producción de factor de crecimiento semejante a insulinatipo 1 y numerosos efectos humorales secundarios complejos, pueden ejercer efectos estimulantes en el crecimiento de varios tipos de células tumorales56.Más recientemente han surgido otras explicaciones,tales como las funciones endocrinas del tejido adiposo57, sus efectos en la inmunidad58 y la generación de un estado proinflamatorio con efectos complejos sobre el cáncer59,60.


Obesidad en pacientes con enfermedad renal avanzada: la necesidad de un enfoque matizado

Teniendo en cuenta la evidencia antes mencionada sobre los efectos abrumadoramente deletéreos de la obesidad en varios procesos patológicos, es un contra sentido que la obesidad se asocie a menores tasas de mortalidad en pacientes con ERC19,61 y ERCT62,63. Se han descrito asociaciones «paradójicas» similares en otras poblaciones, como en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva64, enfermedad pulmonar obstructiva crónica65, artritis reumatoide66 e incluso en pacientes de edad avanzada67. Es posible que el efecto aparentemente protector de un IMC alto sea el resultado de la imperfección del IMC como medida del grado de obesidad, en tanto que no distingue los efectos de la adiposidad de los del tejido no adiposo sobre el IMC. De hecho, los estudios que separaron los efectos de una mayor CC de aquellos con mayor IMC demuestran una reversión en la asociación inversa con la mortalidad23,24. También se ha demostrado que una mayor masa muscular explica al menosalgunos de los efectos positivos atribuidos al IMC elevado63-68. Sin embargo, existe evidencia que señala que mayores niveles de adiposidad, especialmente grasa subcutánea (no visceral), también se asocian con mejores resultados en pacientes con ERCT62. Tales beneficios pueden estar presentes en pacientes que tienen una corta expectativa de vida, como la mayoría de los pacientes con ERCT69. De hecho,algunos estudios que han evaluado la asociación del IMC con sobrevida dependiente del tiempo en la ERCT han demostrado un marcado contraste entre los efectos protectores a corto plazo y los efectos deletéreos a largo plazo de un mayor IMC70. Existen varios presuntos beneficios a corto plazo atribuibles a una mayor masa corporal, especialmente en individuos enfermos. Esto incluye el beneficio de un mejor estado nutricional que se observa típicamente en individuos obesos y que provee mejores reservas energético-proteicas frente a una enfermedad aguda y una mayor masa muscular con mejor capacidad antioxidante63 y menores niveles plasmáticos circulantes de actina y mayores de gelsolina71, los cuales se asocian con mejores resultados. Otras características hipotéticamente benéficas de la obesidad incluyen una mayor estabilidad hemodinámica con mejor respuesta al estrés, y mayor actividad simpática y del sistema renina angiotensina72; mayor producción de adiponectinas73 y receptores solubles del factor de necrosis tumoral alfa74 por el tejido adiposo que neutralizan los efectos adversos del factor de necrosistumoral alfa; mejor unión de endotoxinas circulantes75 por los niveles de colesterol característicamente altos que se observan en la obesidad y secuestro de toxinas urémicas por el tejido adiposo76.


Intervenciones potenciales para el manejo de la obesidad

La obesidad genera daño renal a través de mecanismos directos tales como la alteración en la síntesis de diversas citocinas en el tejido adiposo con potencial nefrotóxico, así como de forma indirecta al desencadenar la aparición de diabetes e hipertensión, dos condiciones que se encuentran entre los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de la ERC. Tal vez debido a la ventaja de supervivencia de los pacientes obesos con ERC, la prevalencia de ERCT aumentará tanto en EEUU77 como en Europa78. Las estrategias para controlar la epidemia de ERC relacionada con la obesidad a nivel de la población y contrarrestar la evolución de ERC en insuficiencia renal en pacientes obesos representan una de las tareas más importantes que enfrentan los sistemas y administradores de salud, así como los nefrólogos de hoy en día.


La lucha contra la ERC a nivel poblacional

Las asociaciones más importantes en el ámbito de la nefrología, incluyendo la Sociedad Internacional de Nefrología (ISN), la Federación Internacional de Fundaciones Renales (IFKF), la Sociedad Europea de Nefrología (ERA-EDTA) y otras sociedades nacionales, han convocado intervenciones de salud pública en las comunidades con el fin de prevenir y tratar la ERC en una etapa temprana. En los EEUU, se puso en marcha el programa «Healthy People 2020», cuyo objetivo es la promoción y prevenciónen salud a 10 años y se enfoca en la ERC y la obesidad. Las encuestas para detectar pacientes obesos, en particular aquellos con alto riesgo de desarrollar ERC (p.ej. individuos obesos con hipertensión o diabetis) y aquellos que reciben cuidados subóptimos, e informarlos sobre los riesgos potenciales de desarrollar la ERC a los que están expuestos son el primer paso hacia la generación de intervenciones en salud pública. Es una prioridad urgente encontrar evidencia de que las intervenciones actuales para reducir el riesgo de ERC en pacientes obesos son eficaces y reproducibles, con el fin de establecer las metas y los medios que modifiquen estos factores. Se requiere documentar de forma adecuada la información existente que explique el riesgo y los beneficios de las intervenciones de prevención primaria y secundaria en individuos obesos, así como la realización de nuevos estudios en esta población para llenar los vacíos de conocimiento (véase a continuación) que aún existen. Finalmente, los programas de vigilancia para la monitorización de los avances en detección de individuos en riesgo y la efectividad de los programas de prevención que se están implementando79 constituyen el tercer elemento fundamental para el establecimiento de planes eficaces de prevención de ERC a nivel poblacional.

En lugares como el Reino Unido ya se ha implementado un sistema exitoso de vigilancia de la ERC80 con el lanzamiento de una campaña para difundir y aplicar las guías K DOQI de ERC en niveles de atención primaria dentro del Servicio Nacional de Salud. Esto aumentó progresivamente la adopción de estas guías clínicas y, además, gracias a los incentivos específicos otorgados a los médicos generales del Reino Unido para fomentar la detección de ERC, ha conducido a una mejora impresionante en temas de detección y cuidado de la ERC, es decir, un mejor control de la hipertensión y un mayor uso de bloqueadores de los receptores de la enzima convertidora de angiotensina80. Este sistema puede servir como una plataforma para mejorar la prevención de la ERC relacionada con la obesidad. Las campañas encaminadas a reducir la carga de obesidad se encuentran enel centro del escenario mundial y son ampliamente recomendadas por la Organización Mundial de la Salud, y se espera que ayuden a disminuir la incidencia de complicaciones relacionadas con ella, incluyendo la ERC. Sin embargo, las metas en cuanto a obesidad para pacientes obesos con ERC siguen siendo vagas, en gran parte debido a la escasez de estudios de intervención con alto nivel de evidencia para modificar la obesidad en pacientes con ERC81.


Prevención de la progresión de la ERC en individuos obesos

Los estudios observacionales en individuos obesos metabólicamente sanos muestran que el fenotipo obeso no asociado con anomalías metabólicas predice per se un mayor riesgo de la ERC incidente82, lo que indica que la obesidad por sí misma puede generar disfunción y daño renal incluso sin diabetes e hipertensión (vide supra). En pacientes diabéticos con sobrepeso u obesidad, una intervención en el estilo de vida que incluya restricción calórica y aumento de la actividad física en comparación con un seguimiento estándar basado en la educación y el apoyo para mantener el tratamiento de la diabetes reducen el riesgo de incidencia de ERC en un 30%, aunque no afecta la incidencia de eventos cardiovasculares83. Este efecto protector se da, en parte, gracias a la reducción de peso, del HbA1c y de la presión arterial sistólica. No se han observado problemas de seguridad respecto a eventos adversos renales83. En un meta análisis reciente de estudios experimentales en pacientes obesos con ERC, las intervenciones encaminadas a reducir el peso corporal mostraron beneficios en la reducción de la tensión arterial, hiperfiltración glomerular y proteinuria81. En un análisis post hoc del estudio REIN se demostró que el efecto nefroprotector de la inhibición de la ECA en pacientes con ERC y proteinuria es máximo en obesos con ERC, pero mínimo en pacientes con ERC e IMC normal o bajo84. Cabe destacar que se ha propuesto la cirugía bariátrica para pacientes seleccionados con ERC y ERCT, incluyendo a aquellos en diálisis o en lista de espera para trasplante renal85-87.

A nivel mundial, estos hallazgos experimentales proporcionan una prueba de la importancia que tienen las intervenciones como la reducción de peso y el uso de inhibidores de la ECA en el tratamientode la ERC en los pacientes obesos. Sin embargo,quedan por explicar los estudios que demuestran un beneficio de supervivencia de un mayor IMC en pacientes con ERC88. Estos hallazgos limitan nuestra capacidad para hacer recomendaciones fuertes acerca de la utilidad y seguridad de la reducción de peso en individuos con estadios más avanzados de ERC. Las recomendaciones sobre el estilo de vida para la reducción de peso en personas obesas con riesgo de ERC y aquellos con ERC en estadios tempranos parecen justificables, particularmente las recomendaciones para el control de la diabetes y la hipertensión. Dado que el efecto independiente que tiene el control de la obesidad en la incidencia y progresión de la ERC es difícil de separar de los efectos de la hipertensión y la diabetes tipo 2, la recomendación de la pérdida de peso en la minoría de pacientes obesos no hipertensos y metabólicamente sanos sigue siendo injustificada. Estas consideraciones muestran que se debe seguir cuidadosamente el tratamiento del sobrepeso y la obesidad en pacientes con ERC avanzada u otros estados comórbidos, teniendo en cuenta los beneficios esperados y las posibles complicaciones de la pérdida de peso sobre la esperanza de vidade cada paciente en particular.


Conclusiones

La epidemia mundial de la obesidad afecta a toda la población del planeta de muchas maneras. Las enfermedades renales, incluyendo ERC, nefrolitiasis y neoplasias, se encuentran entre los efectos más insidiosos de la obesidad, con grandes consecuencias deletéreas que conllevan mayores tasas de morbi-mortalidad y altos costos tanto para los individuos como para la sociedad en general.

Las intervenciones poblacionales para controlar la obesidad pueden tener efectos benéficos en la prevención del desarrollo o en el retraso de la progresión de la ERC. Corresponde a toda la comunidad del cuidado de salud el diseño de estrategias de largo alcance para mejorar la comprensión de los vínculos entre la obesidad y las enfermedades renales y así determinar estrategias óptimas para frenar esta marea. El Día Mundial del Riñón 2017 es una gran oportunidad para fomentar la educación y la concienciación con ese fin.


Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales
Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Fuentes de financiación:
Los autores declaran no tener conflicto de interés.



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