Recibido: 27 de enero de 2023; Aceptado: 1 de agosto de 2023
Relación entre hormona paratiroidea alterada y fracturas óseas en pacientes en hemodiálisis
Relationship between altered parathyroid hormone and bone fractures in hemodialysis patients
Resumen
Contexto:
Las fracturas óseas en pacientes en hemodiálisis son frecuentes y agregan una grave incapacidad y morbimortalidad; se han relacionado a alteraciones óseo-minerales, aunque su asociación con las alteraciones de la hormona paratiroidea es controversial.
Objetivo:
determinar la relación entre hormona paratiroidea intacta (PTH) alterada y fracturas óseas en pacientes en hemodiálisis.
Metodología: se realizó un estudio transversal y analítico en 250 pacientes en hemodiálisis atendidos en el Hospital Víctor Lazarte Echegaray (La Libertad, Perú) entre el 2015 y el 2020. Los pacientes se clasificaron de acuerdo con su valor de PTH (alterada si PTH < 150 o > 300 pg/ml) y la presentación de fracturas óseas. La asociación entre PTH alterada y la presencia de fracturas óseas se determinó al usar un análisis bivariado y multivariado; los resultados se presentan como odds ratio (OR) considerando un valor p significativo si < 0,05.
Resultados:
se evaluaron 250 pacientes, 69 tuvieron PTH alterada (27,6 %) y 181 tuvieron PTH normal (72,4 %); asimismo, 42 tenían fracturas óseas (16,8 %) y 208 no tenían fracturas óseas (83,2 %). De los 42 pacientes con fracturas óseas, 22 presentaron PTH alterada (52,4 %) y 20 PTH normal (47,6 %); de los 208 pacientes sin fracturas óseas, 47 presentaron PTH alterada (22,6 %) y 161 PTH normal (p = 0,001) (77,4 %). Así, tener PTH alterada se asoció a la presencia de fracturas óseas con un OR de 3,77 (IC 95 %: 1,90-7,49) en el análisis bivariado y un OR de 2,85 (IC 95 %: 1,19-6,82) en el análisis multivariado. Las covariables que se asociaron a presencia de fracturas óseas fueron: tener más de 60 años (OR: 2,74, IC 95 %: 1,12-6,69) y tener más de cinco años en hemodiálisis (OR: 6,72, IC 95 %: 2,98-15,13).
Conclusiones:
la hormona paratiroidea alterada se relaciona con fracturas óseas en pacientes en hemodiálisis.
Palabras clave:
fracturas óseas, hormona paratiroidea, diálisis, hemodiálisis, enfermedad renal crónica, factores de riesgo..Abstract
Background:
Bone fractures in patients on dialysis are frequent and impose a high burden of disability and multimorbidity. They have been linked to mineral-bone disorders but its association with parathyroid hormone remains controversial.
Purpose:
To determine the relationship between altered parathyroid hormone (PTH) and bone fractures in hemodialysis patients.
Metthodology: A cross-sectional, analytical study was conducted in 250 hemodialysis patients attending Hospital Víctor Lazarte Echegaray from 2015 to 2020. Patients were classified according to whether their PTH was altered (PTH <150 or >300 pg/ml) and whether bone fractures were present. The association between altered PTH and the presence of bone fractures was determined using bivariate and multivariate analysis; the results are presented as odds ratio (OR) considering a significant p-value if <0.05.
Results:
250 patients were evaluated in which 69 (27.6%) had altered PTH, 181 (72.4%) had normal PTH; likewise, 42 (16.8%) had bone fractures and 208 (83.2%) had no bone fractures. Of the 42 patients with bone fractures, 22 (52.4%) had altered PTH and 20 (47.6%) had normal PTH; of the 208 patients without bone fractures, 47 (22.6%) had altered PTH and 161 (77.4%) had normal PTH (p=0.001). Altered PTH was associated with the presence of bone fractures with OR: 3.77 (95% CI: 1.90-7.49) in the bivariate analysis and with OR: 2.85 (95% CI: 1.19-6.82) in the multivariate analysis. The covariates that were associated with the presence of bone fractures were being over 60 years (OR: 2.74, 95% CI: 1.12-6.69) and having been on hemodialysis for more than 5 years (OR: 6.72, 95% CI: 2.98-15.13).
Conclusions:
Altered parathyroid hormone is related with bone fractures in hemodialysis patients.
Keywords:
Bone Fractures, Parathyroid Hormone, Dialysis, Hemodialysis, Chronic Kidney Disease, Risk Factor..Introducción
Las fracturas óseas son consecuencia de una condición ósea frágil y son una causa importante de discapacidad y altos costos económicos, lo que afecta negativamente la calidad de vida (1, 2). Si las fracturas óseas ocurren en pacientes con enfermedad renal crónica o que ya reciben terapias de reemplazo renal, se les agrega una grave morbimortalidad (3). La hormona paratiroidea intacta (PTH) se encarga de regular los niveles de calcio y fósforo y frecuentemente se altera en los pacientes en con enfermedad renal crónica, lo que puede alterar el metabolismo óseo mineral y exponer al paciente a fracturas óseas (4, 5).
En los pacientes en hemodiálisis, las alteraciones del metabolismo óseo mineral pueden ser de alto o bajo remodelado, de acuerdo con los niveles altos o bajos de PTH, y se caracterizan por un incremento o una disminución de la actividad de osteoblastos y osteoclastos, respectivamente (6, 7). En ambos procesos predomina la resorción y la pérdida ósea y por ello hay más riesgo de fracturas óseas (8), aunque otros factores asociados a un mayor riesgo de fracturas óseas son la edad avanzada, tener diabetes mellitus (9), la inestabilidad hemodinámica y la hipotensión ortostática que exponen a caídas (10, 11), ser de sexo femenino, tener un índice de masa corporal (IMC) bajo, poseer fracturas previas y una mayor cantidad de años en terapia de reemplazo renal (5, 12).
No hay un consenso sobre cuál sería el valor alto o bajo de PTH en pacientes en hemodiálisis que confiere mayor riesgo de fracturas óseas, aunque estudios internacionales han encontrado diferentes puntos de corte de PTH que se asocian a de fracturas óseas: < 100 pg/ml (4), < 195 (13), < 273 (14), < 300 y > 800 (15) y > 900 pg/ml (5), por lo tanto, queda por definir cuál es el valor de PTH que aumenta el riesgo de fracturas óseas; asimismo, al considerar que no hay estudios nacionales similares, no se conoce si este punto de corte en población peruana es similar a los previamente reportados en otros estudios internacionales.
Se realizó este estudio con la finalidad de determinar si tener valores de PTH alterados (< 150 o > 300 pg/ml) (7) se asocian a tener fracturas óseas en pacientes en hemodiálisis; esta información es importante porque, de encontrarse esta asociación en nuestra población, corregir los valores de PTH podría reducir el riesgo de posibles fracturas óseas, mejorar la calidad de vida y reducir los altos costos económicos y morbimortalidad asociados.
Materiales y métodos
Diseño y tipo de investigación
El diseño corresponde a un estudio transversal y analítico.
Población
La población estuvo conformada por 350 pacientes que fueron atendidos en el programa de hemodiálisis del Hospital Víctor Lazarte Echegaray de Trujillo (HVLE) entre los años 2015 y 2020. Para identificar a los pacientes, se consultó a la Oficina de Archivo e Historias Clínicas y al Sistema de Gestión Electrónica del HVLE utilizando el código CIE-10: N18.6. Este registro de historias clínicas tiene información de pacientes atendidos entre 2015 y 2022. No se calculó un tamaño muestral porque fueron incluidos todos los pacientes que cumplieron con los criterios de selección.
Se incluyó a pacientes de ambos sexos mayores de 18 años con un tiempo en hemodiálisis mayor a 12 meses y que tuvieron al menos un valor de PTH intacta en los últimos 6 meses antes de haber tenido una fractura ósea o de su último control médico. Se excluyó a los pacientes con osteoporosis diagnosticada por densitometría, hipoparatiroidismo yatrogénico, hipogonadismo, enfermedad celiaca, enfermedad intestinal inflamatoria, antecedente de paratiroidectomía o fracturas por traumatismo violento y pacientes que reingresaron a hemodiálisis después de trasplante renal.
Variables de estudios
Se categorizó a la población en dos grupos de acuerdo con el valor de PTH intacta: alterada si el valor de PTH era < 150 o > 300 pg/ml vs. normal si la PTH estaba entre 150 y 300 pg/ml, adicionalmente categorizamos a esta variable como PTH alterada (PTH <150 o > 450 pg/ml) vs. PTH normal (de 150 a 300 pg/ml), estos valores se basan en las recomendaciones de la Sociedad Española de Nefrología para el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en los pacientes con enfermedad renal crónica (7). Asimismo, se categorizó a la población de acuerdo con la presencia de fracturas óseas. En los pacientes con fracturas, el valor de PTH que se utilizó en el análisis fue el valor que tuvo dentro de los seis meses antes de la fractura, donde la PTH medida correspondió a la hormona paratiroidea intacta y fue medida por el método de inmunoquimioluminiscencia.
En este estudio se usaron las siguientes covariables para el análisis bivariado: edad (continua y categorizada como < 60 vs. ≥ 60 años), género (masculino vs. femenino), índice de masa corporal (IMC ≥ 25 kg/m2 vs. < 25 kg/m2), tiempo en hemodiálisis (categorizada como < 5 vs. ≥ 5 años), diabetes mellitus (sí vs. no), hipertensión arterial (sí vs. no), tratamiento con calcitriol (sí vs. no), niveles de calcio sérico ( < 9,5 mg/dl vs. ≥ 9,5 mg/dl) y niveles de fósforo sérico (< 5 mg/dl vs. ≥ 5 mg/dl). Esta información se obtuvo a partir de la revisión de las historias clínicas físicas y electrónicas de cada paciente, registrando los datos de la última atención médica del paciente. Ningún paciente recibió cinacalcet o etelcalcetida.
Análisis estadístico
Para el procesamiento y el análisis de los datos se usó el programa estadístico IBM SPSS Statistics 25. Las variables categóricas se presentan en frecuencias absolutas y porcentajes, mientras que las variables cuantitativas en medidas de tendencia central y dispersión, incluyendo mediana y rango intercuartílico en variables de distribución no normal. Para comparar la distribución de los pacientes con fracturas o sin fracturas según las variables intervinientes, se usaron las pruebas de chi cuadrado para variables categóricas y la prueba U de Mann Whitney para variables continuas. Se consideró significancia estadística si el valor p era < 0,05.
Se realizó un análisis bivariado para evaluar la asociación entre el valor de PTH y la presencia de fracturas y se calculó el OR con sus intervalos de confianza al 95 %. Asimismo, se exploró la asociación entre la presencia de fracturas y las siguientes covariables: edad, género, diabetes mellitus, hipertensión arterial, índice de masa corporal, tiempo en hemodiálisis, tratamiento con calcitriol y niveles de calcio y fósforo séricos. Se realizó un análisis multivariado usando el modelo de regresión de Cox para evaluar la asociación entre presencia de fracturas óseas con el valor de PTH y las covariables con significancia estadística en el análisis bivariado y se analizó el cumplimiento de los supuestos de los riesgos proporcionales según la razón de verosimilitud, verificando que el efecto de cada covariable sea independiente uno del otro y que los riesgos en cada grupo sean proporcionales.
Resultados
Se incluyeron 250 pacientes en hemodiálisis atendidos en el HVLE en el periodo de 2015 a 2020; de estos, 42 presentaron fracturas óseas (16,8 %) y 208 no (83,2 %), 69 tuvieron PTH alterada (27,6 %) y 181 tuvieron una PTH normal (72,4 %).
De los 42 pacientes con fracturas óseas, 22 presentaron PTH alterada (52,4 %) y 20 PTH normal (47,6 %); de los 208 pacientes sin fracturas, 47 presentaron PTH alterada (22,6 %) y 161 PTH normal (77,4 %) (p = 0,001). La PTH alterada se asoció a fracturas óseas con un OR de 3,77 (IC 95 %: 1,90-7,49). Si se categoriza al valor de PTH como alterada (< 150 o > 450 pg/ml) y se compara al valor normal de PTH (150 a 300 pg/ml), se encuentra una asociación con fracturas óseas con un OR de 4,1 (IC 95 %: 2,05-8,18).
Los pacientes con fracturas óseas vs. aquellos sin fracturas óseas presentaron una mediana de edad de 68 vs. 60 años (p = 0,001), una edad ≥ 60 años en 32 pacientes (76,2 %) vs. 107 (51,4 %) (p = 0,003), diabetes mellitus en 28 pacientes (66,7 %) vs. 101 (48,6 %) (p = 0,032) y un tiempo en hemodiálisis mayor de cinco años en 26 pacientes (61,9 %) vs. 32 (15,4 %) (p = 0,001) (tabla 1).
Notas aclaratorias: RIC: rango intercuartílico, PTH: hormona paratiroidea intacta, IMC: índice de masa corporal, valor p*: prueba de chi cuadrado y a: prueba U de Mann-Whitney. Fuente: elaboración propia.
Tabla 1: Análisis bivariado de factores relacionados con fracturas óseas de pacientes en hemodiálisis
En el análisis bivariado, las covariables que se asociaron a fracturas óseas fueron: edad ≥ 60 años (OR: 3,02; IC 95 %: 1,41-6,46), diabetes mellitus (OR: 2,12; IC 95 %: 1,06-4,25) y un tiempo en hemodiálisis ≥ 5 años (OR: 8,94; IC 95 %: 4,32-18,51) (tabla 1). En el análisis multivariado, las variables que se asociaron a fracturas óseas fueron: PTH alterada (OR: 2,85; IC 95 %: 1,19-6,82), edad ≥ 60 años (OR: 2,74; IC 95 %: 1,12-6,69) y tiempo en hemodiálisis ≥ 5 años (OR: 6,72; IC 95 %: 2,98-15,13) (tabla 2). Las covariables que no se relacionaron a fracturas óseas fueron género, hipertensión arterial, índice de masa corporal, tratamiento con calcitriol, niveles de calcio sérico o niveles de fósforo sérico.
Nota aclaratoria: valor p*: prueba de chi cuadrado. Fuente: elaboración propia.
Tabla 2: Análisis multivariado de variables asociadas a fracturas óseas de pacientes en hemodiálisis
De los 42 pacientes con fracturas óseas, 12 presentaron PTH baja (28,6 %), 20 PTH normal (47,6 %) y 10 PTH elevada (23,8 %). De los 208 pacientes sin fracturas, 19 presentaron PTH baja (9,1 %), 161 PTH normal (77,4 %) y 28 PTH elevada (13,5 %). El valor de PTH baja se asoció a fracturas óseas con un OR de 5,08 (IC 95 %: 2,15-12,0) y el valor de PTH elevada se asoció a fracturas óseas con un OR de 2,88 (IC 95 %: 1,22-6,79), en ambos casos comparado a valores de PTH normal (tabla 3).
Nota aclaratoria: valor p*: prueba de chi cuadrado. Fuente: elaboración propia.
Tabla 3: Asociación entre valores de hormona paratiroidea alteradas y fracturas óseas de pacientes en hemodiálisis
La frecuencia general de la localización de las 42 fracturas óseas fue: cadera 14 (33,3 %), fémur 13 (31 %), cúbito y radio 4 (9,5 %), tibia 4 (9,5 %), otras partes de la pierna 3 (7,2 %), húmero 2 (4,8 %), calcáneo 1 (2,4 %) y metatarso 1 (2,4 %).
Discusión
En este estudio de diseño transversal, se analizó a 250 pacientes en hemodiálisis, atendidos en el HVLE entre 2015 y 2020 con el objetivo de determinar la relación entre PTH alterada y fracturas óseas.
Los resultados sugieren que tener una PTH alterada se asocia con tener tres veces más probabilidades de tener fracturas óseas en comparación a aquellos con PTH normal y el riesgo aumenta si el valor de PTH es mayor. Diversos estudios han evaluado la relación entre PTH alterada y fracturas óseas, aunque difieren en los puntos de corte de PTH. En este estudio se toma como referencia al punto de corte de 150-300 pg/ml que ha sido recomendado por la Sociedad Española de Nefrología para el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en los pacientes con enfermedad renal crónica (7). Ambrus et al. (4) estudiaron a 130 pacientes en hemodiálisis, demostrando que concentraciones < 100 pg/ml de PTH se asocian a un mayor riesgo de fracturas óseas (OR: 37,77; IC 95 %: 1,69-842,19); por su parte, Coco y Rush (13) estudiaron a 1272 pacientes en hemodiálisis y encontraron un mayor riesgo de fracturas óseas con concentraciones de PTH < 195 pg/ml (HR: 5,82; IC 95 %: 1,7-20,0); Fishbane et al. (14) analizaron a 142.407 pacientes en hemodiálisis, identificando que 37.508 sufrieron fracturas en un periodo de seguimiento de tres años y encontraron que concentraciones de PTH < 181 pg/ml (HR: 1,20; IC 95 %: 1,01-1,44) y de PTH de 181-272 pg/ml (HR: 1,20; IC 95 %: 1,03-1,41) se asociaban con un mayor riesgo de fracturas óseas; Matias et al. (15), en un periodo de seguimiento de 51 meses, analizaron una cohorte retrospectiva de 341 pacientes, encontrando que niveles < 300 pg/ml y > 800 pg/ml de PTH están relacionados con un mayor riesgo de fractura ósea que con niveles de 300-800 pg/ml (HR: 1,24; IC 95 %: 1.18-1.29) y Jadoul et al. (5) analizaron a 12.782 pacientes en diálisis y encontraron que valores de PTH > 900 pg/ml se asociaron con un mayor riesgo de fracturas óseas, con un RR de 1,72 (IC 95 %: 1,02-2,90). Todos estos estudios sugieren que tanto valores bajos de PTH como altos se relacionan con fracturas óseas, aunque con diferencias en los valores de PTH considerados.
Los pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis sufren cambios en la homeostasis óseo mineral. En etapas avanzadas de la enfermedad renal crónica, el riñón pierde la capacidad de excretar fósforo, generando retención y un aumento de este metabolito, que a su vez disminuye los niveles de calcio (16, 17, 18). Por lo tanto, la glándula paratiroidea, con la finalidad de normalizar estos metabolitos, aumenta más la secreción de PTH, aumenta la resorción ósea, libera calcio y fósforo del hueso y hace que el esqueleto se vuelva frágil (17, 18). Las continuas alteraciones de la PTH, asociadas a una deficiencia de calcitriol, inducen una hiporrespuesta a la PTH que conduce a un bajo recambio óseo, donde la actividad de osteoblastos y osteoclastos se encuentra disminuida (19, 20). Además, la retención de fósforo activa la cascada de inflamación, liberando interleucina 1 (IL-1), interleucina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), los cuales suprimen la secreción de PTH y contribuirían con el bajo recambio óseo (20, 21). Por otro lado, la diabetes mellitus, que es una causa de enfermedad renal crónica en hemodiálisis, induce a bajo recambio óseo, porque la hiperglicemia y el déficit de insulina suprimen la secreción de PTH (20).
Las alteraciones de la PTH pueden favorecer el desarrollo de fracturas óseas, ya que alteran el recambio óseo, presentándose como de alto remodelado (PTH elevada) y bajo remodelado (PTH baja). Ambos procesos conducirán a mayor resorción ósea que a formación ósea, conllevando a pérdida ósea y posteriormente a fracturas óseas (6, 8). Un factor asociado a fracturas óseas es la edad, en este estudio la edad ≥ 60 años se asocia con un OR: 2,74; IC 95 %: 1,12-6,69, mientras que Matias et al. (15) encuentran que los pacientes con una edad promedio de 71 años tienen un riesgo significativamente mayor de fracturas (HR:3,17; IC 95 %: 2,05-3,89) y Mathew et al. (22) hallan que los pacientes > 65 años tienen más riesgo de fracturas óseas (RR de 1,52 e IC 95 %: 1,42-1,63). A medida que avanza la edad se va generando una serie de cambios en el organismo de las personas y en el caso del tejido óseo predomina la resorción ósea frente a la formación ósea, ya que con el envejecimiento hay disminución de la función de los osteoblastos y, por ende, disminución de la formación ósea (23). Por ello, en este grupo etario las fracturas óseas están relacionadas con la fragilidad ósea y si a ello se asocia las comorbilidades, el riesgo aumenta.
En este estudio observamos que los pacientes que permanecen en hemodiálisis ≥ 5 años tienen aproximadamente siete veces más riesgos de fracturas que aquellos con un menor tiempo en hemodiálisis. De igual forma, Matias et al. (15) demostraron que los pacientes con un tiempo en hemodiálisis ≥ 4 años son más propensos a fracturas óseas (HR: 2,21; IC 95 %: 1,87-2,55). Este hallazgo puede ser explicado por la alteración de la función renal residual que aún pueden conservar algunos pacientes estando en hemodiálisis. Al haber una disminución de la función renal residual, el riñón no es capaz de eliminar estas toxinas urémicas, haciendo que estas se eleven y alteren la remodelación ósea al interferir con la función de los osteoblastos y los osteoclastos (20, 24).
La relación entre la diabetes mellitus y el riesgo de fracturas óseas no está no bien definida. En este estudio, tener diabetes mellitus se asoció al doble de riesgo de presentar fracturas óseas en el análisis bivariado, pero esto no fue confirmado en el análisis multivariado. Esto es concordante a lo descrito por Matias et al. (15), quienes analizaron a 341 pacientes y encontraron que tener diabetes no se asocia a fracturas óseas (HR: 1,16; IC 95 %: 0,89-2,37). Por el contrario, Mathew et al. (22), Chen et al. (25) e Inaba et al. (26) encontraron resultados diferentes, donde demuestran una asociación significativa entre ambas variables. Esto puede deberse a que los pacientes diabéticos sometidos a diálisis presentan un bajo recambio óseo como resultado de niveles bajos de PTH (27). Asimismo, una de las principales causas de enfermedad renal crónica en hemodiálisis es la diabetes mellitus y al haber más pacientes diabéticos en hemodiálisis, habría más pacientes con fracturas óseas.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. El número de pacientes incluidos no representan la totalidad de pacientes atendidos en hemodiálisis del HVLE, porque hubo limitaciones en los resultados del control de PTH que rutinariamente se solicita a los pacientes y el acceso a la totalidad de historias clínicas y revisión de los datos de los pacientes por la pandemia por COVID-19. Por otro lado, no se consideraron variables de laboratorio que podrían influir en la asociación de la PTH con fracturas óseas, como niveles de 25-OH-vitamina D, dosis de calcitriol, tratamiento y dosis de quelantes de fósforo y densitometrías de control en todos los pacientes. Tampoco se tomó una radiografía de columna vertebral a todos los pacientes, por lo que la frecuencia de fracturas podría estar infradiagnosticadas. A pesar de las limitaciones, este estudio tiene la fortaleza de haber ingresado a 250 pacientes con diferentes variables y covariables y recoge datos de seis años de atención médica. Se observó que la hormona paratiroidea alterada, una edad ≥ 60 años y el tiempo en hemodiálisis ≥ 5 años se asocian de forma independiente con el riesgo de presentar fracturas óseas.
Se concluye que en pacientes en hemodiálisis y el tener niveles alterados de PTH se asocian a una mayor probabilidad de tener fracturas óseas. Asimismo, tener una edad ≥ 60 años y un tiempo en hemodiálisis ≥ 5 años se asocian también a un mayor riesgo de fracturas, por lo que corregir los niveles alterados de PTH podría reducir el riesgo de posibles fracturas óseas.