La cefepima es una cefalosporina antipseudomonas, catalogada también como un agente de cuarta generación [1]. La neurotoxicidad por cefepima es un efecto adverso poco frecuente que se ha estimado con una incidencia de 1/480 pacientes que reciben el antibiótico [2] y es más frecuente en pacientes con enfermedad renal crónica, incluso con ajuste de la dosis según la tasa de filtración glomerular [3], aunque también puede presentarse cuando la función renal es normal [4].

Las manifestaciones más frecuentes de la encefalopatía por cefepima son: disminución del nivel de conciencia, mioclonías y estatus epiléptico no convulsivo [2], las cuales pueden ser tratadas con la interrupción de cefepima, intervalos sin cefepima con reducción de la dosis, benzodiacepinas o terapias de reemplazo renal [5]. A continuación se presenta un paciente con enfermedad renal crónica en diálisis peritoneal que presentó neurotoxicidad por cefepima y por inestabilidad hemodinámica, el cual fue tratado con terapia de reemplazo renal continua.

Paciente masculino de 63 años con antecedentes de diabetes mellitus tipo 2, enfermedad renal crónica estadio 5 en diálisis peritoneal, enfermedad coronaria multivaso, fibrilación auricular persistente y enfermedad arterial oclusiva, que fue hospitalizado en el contexto de infección de tejidos blandos y pie diabético Wagner III, por lo que se inició manejo con pipera-cilina/tazobactam más vancomicina, ajustado a dosis renal durante cinco días. Por presentar reactantes de fase aguda en ascenso es valorado por infectología y se cambia a manejo antibiótico con cefepima de 1 gr cada 8 horas, durante 24 horas; luego se continúa con 500 mg cada 12 horas; además, se indicó continuar vancomicina por indicación de Medicina Interna. Desde la finalización de la dosis de impregnación, el paciente presentó mioclonías en miembros superiores asociadas a desorientación que se autolimitó. El día siguiente continuó presentando mioclonías con compromiso de miembros superiores e inferiores asociado a: inestabilidad para la bipedestación, lenguaje incoherente y alucinaciones visuales, por lo que se suspende manejo con cefepima y se continúa con el manejo antibiótico inicial. Se traslada al paciente a la Unidad de Cuidados Intermedios (UCINT), donde se realizó TAC cerebral con reporte de signos de atrofia cerebral involutiva. Nefrología ajusta la medicación a terapia dialítica con altos volúmenes mediante diálisis peritoneal automatizada continua durante 24 horas y durante el segundo día en UCINT, el paciente presenta un episodio convulsivo tonicoclónico generalizado por un novo seguido por actividad eléctrica sin pulso, es reanimado durante siete minutos con apoyo de personal experto en vía área, donde la reanimación fue exitosa y donde el paciente luego fue trasladado a la Unidad de Cuidados Intensivos. Por inestabilidad hemodinámica y baja tasa de remoción de cefepima en diálisis peritoneal, se inicia terapia de soporte renal continua en modalidad de hemodifiltración venovenosa continua durante 72 horas con filtro ST150 mediante máquina Prismaflex, con una ultrafiltración alcanzada de 5468 ml; posteriormente, por mejoría de la inestabilidad hemodinámica, se cambia a hemodiálisis intermitente con membrana de polisulfona durante 4 horas durante los días siguientes, con lo que se controla el balance hídrico y se inicia disminución de la sedación, con lo que se logra que el paciente esté alerta y con una mejoría notoria de su estado neurológico (figura 1). Durante la estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos presenta endocarditis por Cándida albicans aislada de punta de catéter venoso central, deterioro clínico progresivo e inestabilidad hemodinámica por fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida, por lo que fallece después de 31 días de hospitalización.

Figura 1 Nota: HDVVC: hemodiafiltración venovenosa continuar, APD: diálisis peritoneal automatizada, HD: hemodiálisis. Este balance de líquidos y ultrafiltrado fue expresado en litros. Fuente: elaboración propia.

La cefepima es una cefalosporina con un peso molecular de 480 Da, la unión a proteínas es del 16-20 %, independiente de su concentración en la sangre y tiene un volumen de distribución de 0,25 l/kg [6]. Su vida media es de 2 (± 0,3) horas en pacientes con función renal normal, sigue una cinética de eliminación de primer orden y se excreta sin cambios por vía renal más o menos en el 85 % de los casos, por lo que se debe ajustar la dosis cuando la filtración glomerular es menor a 60 ml/min. Las características farmacocinéticas cambian en pacientes de edad avanzada, donde puede existir una disminución en la excreción de cefepima, del mismo modo en pacientes con enfermedad renal crónica grado 5 y en hemodiálisis o diálisis peritoneal la vida media se incrementa hasta 13,5 (± 2,7) y 19 (± 2) horas, respectivamente [7]. La penetración de cefepima al líquido cefalorraquídeo es del 19% en modelos animales, aunque puede estar siendo impulsada por la concentración del antibiótico o la inflamación de las meninges [8]. Por las características farmacológicas expuestas, se realizaron terapias de soporte renal en el paciente para aumentar la eliminación de cefepima. El diagnóstico se realizó por las características clínicas siguiendo los lineamientos de buenas prácticas de farmacovigilancia de la Organización Panamericana de la Salud para reacciones adversas a medicamentos, por lo que se aplicó el algoritmo de Naranjo [9], con un puntaje de cinco puntos y se consideró como un evento probable, ya que no hay disponibilidad de niveles sanguíneos de cefepima ni electroencefalograma en nuestro centro como ayudas diagnósticas.

El mecanismo exacto de la neurotoxicidad por cefepima es desconocido, se acepta la hipótesis de que actúa como un antagonista competitivo del ácido gamma-aminobutírico (GABA) disminuyendo la respuesta inhibitoria, lo que conduce a la sobreexcitación de la actividad eléctrica de las neuronas y la aparición de síntomas neurológicos [10]; sin embargo, actualmente se propone un nuevo mecanismo en el que la cefepima puede producir hipocarnitemia al competir por la reabsorción renal mediada por el trasportador OCTN2 altamente expresado en el riñón, generando una encefalopatía metabólica por la deficiencia de carnitina [11].

La neurotoxicidad por cefepima se manifiesta usualmente entre 1-10 días después de comenzar el tratamiento [12], donde los signos y los síntomas se presentan en promedio entre el segundo y el cuarto día y los pacientes tardan en obtener por los menos una recuperación parcial aproximadamente dos días después de instaurado el tratamiento [5, 12].

El principal factor de riesgo es la insuficiencia renal, particularmente cuando no hay un correcto ajuste de la dosis [5], encontrándose incorrecta en la mitad de los pacientes cuando se realiza el diagnóstico [2]. Del mismo modo, en el estudio de Boschung-Pasquier et al. [13] se encontró que niveles de cefepima >38,1 mg/dl produjeron síntomas neurológicos. Además, los pacientes con tasa de filtración glomerular disminuida, estancia en la unidad de cuidados intensivos y neoplasias hematológicas estuvieron fuertemente asociados con el desarrollo de manifestaciones neurológicas. En cuanto a la mortalidad, esta fue considerablemente más alta en pacientes con neurotoxicidad por cefepima, pero parece noestar relacionada directamente con esta entidad, sino con una enfermedad subyacente más grave [13].

La prevalencia de signos y síntomas neurológicos en orden de frecuencia son: disminución del nivel de conciencia, desorientación/agitación, mioclonías, estatus epiléptico no convulsivo, convulsiones y afasia [2]. Respecto al diagnóstico, la tomografía y la resonancia magnética son útiles para descartar patologías intracraneales que puedan explicar las manifestaciones neurológicas, otra ayuda son los niveles de cefepima en sangre y líquido cefalorraquídeo. El electroencefalograma es esencial para confirmar la presencia de estatus epiléptico no convulsivo [2]. Respecto al caso, el paciente presentó mioclónicas, disartria y alucinaciones; se realizaron dos TAC cerebrales que reportaron hallazgos secundarios al envejecimiento y durante el seguimiento el paciente presentó un episodio convulsivo de novo, seguido de paro cardiorrespiratorio con reanimación exitosa. La intervención más común del tratamiento es retirar el antibiótico, seguido por el suministro de anticonvulsivantes que son administrados en un tercio de los pacientes, terapias de reemplazo renal (TRR) y reducción de la dosis de cefepima [5]. Las TRR logran una resolución más rápida de los síntomas al eliminar eficazmente la cefepima (tabla 1), lo que se evidenció en un caso clínico, en el que después de una sesión de 4 horas de hemodiálisis urgente, se logró una drástica mejoría del nivel de conciencia [14].

Tabla 1

Tipo de terapia	Máquina de diálisis	Dializador	Membrana	Duración de la terapia	% Eliminación de cefepima
Hemodiálisis	Travenol	CA-170 CA-210	Acetato de celulosa (bajo flujo)	3 horas	68%
Hemodiálisis	Fresenius	F-60	Polisulfona (alto flujo)	3,5 horas	72,2 ± 6,4 %
Diálisis peritoneal	2 litros de glucosa al 2,5 % cada 6 horas durante el día, tiempos de permanencia en la noche hasta 10 horas			72 horas	25%
Hemodiafiltración venovenosa continua	Hospal	-	Hemospal AN69S	12 horas	~ 67% 0,72 ± 0,12b
Hemofiltración venovenosa continua	-	Aquamax™ HF 19	Polietersulfona (alto flujo)	24 horas	99%
Hemodiálisis venovenosa continua	NxStage	-	Polietersulfona (alto flujo)	6-12 horas	28-48 %"
	-	-	-	24 horas	65%

Nota: ^a Saturación del dializado (relación entre la concentración de dializado y la concentración plasmática). ^b Coeficiente de cribado: relaciona la proporción de la concentración del soluto en el ultrafiltrado con la del plasma y es la expresión matemática de la capacidad del soluto para penetrar de manera convectiva la membrana.

La eliminación de cefepima depende del tipo de terapia utilizada, en pacientes con enfermedad renal con tasa de filtración glomerular ≤ 10 ml/min (anúricos), una sesión de hemodiálisis de 3 horas con membranas de bajo flujo lograron una eliminación de cefepima del 68 % [15], mientras que la remoción de cefepima mediante hemodiálisis con membranas de alto flujo fue mayor, logrando una remoción de hasta el 78,6 % [16]. En pacientes en diálisis peritoneal ambulatoria, el aclaramiento dialítico de cefepima fue aproximadamente del 9 % del reportado para pacientes en hemodiálisis [17].

Las terapias de reemplazo renal continuas comparadas con hemodiálisis convencional ofrecen ventajas de una eliminación más eficiente de cargas altas de soluto y grandes volúmenes de líquido, una mejor tolerancia en pacientes con inestabilidad hemodinámica, un manejo más preciso de fluidos, además de metabolitos, soporte nutricional y eliminación de citoquinas proinflamatorias [18]. Entre las terapias continuas, la hemodiafiltración venovenosa continua (HDFVVC) parece ser más eficiente para la eliminación de cefepima que la hemofiltración venovenosa continua (HFVVC) [18], sin embargo, un estudio in vitro no mostró diferencias en la permeabilidad de cefepima en dos membranas utilizadas (poliacrilonitrilo y polisulfona) para HFVVC o HDFVVC, por lo tanto, las diferencias en las terapias continuas pueden ser explicadas por las tasas de flujo [19]. En el paciente se utilizó hemodiafiltración venovenosa continua durante 72 horas y se continuó con hemodiálisis por mejoría de estabilidad hemodinámica y sobrecarga hídrica (figura 1), con lo que se logró la recuperación del estado neurológico.

La HDFVVC, al emplear los principios de difusión y convección, puede aumentar la eliminación de cefepima; en un estudio de farmacocinética, se realizaron mediciones sanguíneas de cefepima entre 0,5-1 horas después de la infusión que fue de 53 ± 21 mg/l, la concentración 12 horas después de la terapia con HDVVC fue de 17,7 ± 8 mg/l, y en promedio se eliminó el 67 % de la concentración del antibiótico [20]. Así, la HFVVC durante 24 horas logró una disminución del 99 % de los niveles de cefepima (de 284 mg/l a 5,6 mg/l) [21].

Un estudio de farmacocinética de cefepima y hemodiálisis venovenosa continua evaluó su permeabilidad con membranas de alto flujo y se encontró una relación entre la concentración del líquido dializado y la concentración plasmática de 28-48 %, lo cual es menor a lo reportado con otras técnicas continuas y puede ser por las características propias de la membrana o por el menor tiempo de exposición de la sangre por filtrarse con flujos más altos [22]. En el estudio de Sharma et al. [23] se utilizó la misma terapia continua en un paciente con neurotoxicidad por cefepima y obtuvieron una reducción del 65 % de los niveles de cefepima en 24 horas (de 1784 mg/l a 632 mg/l).

Es importante conocer las manifestaciones de la neurotoxicidad por cefepima para realizar un reconocimiento temprano y poder realizar tratamientos oportunos; además, se resalta la utilidad de las diferentes terapias de soporte renal, en especial de las terapias continuas para pacientes con inestabilidad hemodinámica, dado que por sus características permiten una eliminación más eficaz de cefepima.