Enfermedad renal diabética

La ERD es una complicación crónica y frecuente de los pacientes con diabetes mellitus (DM) que se caracteriza por la presencia de una alteración en la función renal, en exclusión de otras causas de enfermedad renal crónica. De acuerdo con las últimas guías de la Asociación Americana de Diabetes, el diagnóstico se basa en los hallazgos de una TFGe disminuida < 60 ml/min/1,73m² o una excreción de albúmina urinaria, determinada por un índice de albuminuria-creatinuria (UACR por sus siglas en inglés) ≥ 30 mg/g por más de tres meses (3, 4).

En la patogénesis y la progresión de la ERD (figura 1), se distinguen tres ejes fundamentales: el hemodinámico, el metabólico y el inflamatorio, este último con importancia y evidencia creciente. Hay múltiples mecanismos convergentes que favorecen la inflamación y el aumento del estrés oxidativo que en últimas llevan al daño glomerular y tubular de estos pacientes (5).

Fuente: tomade de (16).

Figura 1. Fisiopatología de la ERD

Los cambios patogénicos son inducidos por los productos finales de glicación avanzada (AGE) (6). La inflamación y el estrés oxidativo tienen un rol importante, aumentando la fibrosis y la glomeruloesclerosis. También hay aumento de factores proinflamatorios como proteína quimio-atrayente de monocitos-1 (MCP-1), osteopontina (OPN) y factor de crecimiento transformante ß (TGF-ß), además, se encuentra una sobreexpresión del receptor de mineralocorticoide y una mayor señalización de aldosterona, la cual aumenta el factor inflamatorio NF-κB, provocando la estimulación de los factores de crecimiento necesarios para la diferenciación y la proliferación de fibroblastos y células epiteliales mesangiales y tubulares en el riñón; adicionalmente, la aldosterona también induce la síntesis de citocinas profibróticas y causa estrés oxidativo en el riñón, llevando a deterioro de la TFG y aumento de la proteinuria (7).

Estrategias terapéuticas en ERD

Mantener un adecuado control glicémico es crucial para el control de ERD y diferentes estudios han mostrado que lograr las metas de glucosa disminuye la ocurrencia de complicaciones microvasculares, incluida la ERD. Dentro de los estudios pivotales, el estudio “Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)” (8) demostró una reducción del 39 % en la tasa de albuminuria grado I y una reducción del 54 % en la albuminuria grado II con meta de hemoglobina glicada (HbA1c) < 6 % vs. 9 % en DM1 sin enfermedad renal diabética (8), mientras que el estudio UKPDS demostró que el control intensivo de la glicemia reduce significativamente las complicaciones microvasculares en diabéticos tipo 2 (9).

En cuanto al manejo farmacológico, el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) es uno de los pilares del manejo de la enfermedad renal diabética y su efecto se explica principalmente por la disminución de la presión intraglomerular, con impacto en la disminución de la lesión por hiperfiltración y de la albuminuria, siendo este último uno de los principales objetivos del tratamiento. Los inhibidores de la ECA o ARA II son los fármacos de primera línea para el tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes con diabetes con TFGe < 60 ml/min/1,73 m² y UACR ≥ 300 mg/g, debido a sus beneficios en la prevención de la progresión de la ERD y su efecto antiproteinúrico.

Ensayos clínicos han demostrado la eficacia del tratamiento con el bloqueo del RAAS, empezando en 1993 con el Collaborative study group en pacientes en pacientes con DMT1 (10), donde el captopril disminuyó la duplicación de la creatinina sérica en un 43 %. En pacientes con DMT2, los estudios IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) con irbersartán frente a amlodipino (11) y RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) (12) con losartán, comparado con placebo, disminuyeron la progresión de la enfermedad renal en un 20 %. En el contexto de niveles más bajos de albuminuria (30-299 mg/g), se ha demostrado que el tratamiento con inhibidores de la ECA o ARA II reduce la progresión a albuminuria más avanzada (≥ 300 mg/g) y los eventos cardiovasculares, pero no la progresión a enfermedad renal terminal.

El tratamiento de la ERD está basado en cambios en el estilo de vida, con chequeo de factores de riesgo cada seis meses. Los medicamentos de primera línea incluyen metformina en inhibidores de la SGLT2, con bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Si hay albuminuria persistente, se pueden agregar antagonistas del receptor mineralocorticoide o agonistas GLP-1 si se requiere control glicémico individualizado. El manejo de la hiperlipidemia y la presión arterial con agentes como las estatinas y los bloqueadores de los canales de calcio o diuréticos, respectivamente, son importantes para el manejo integral de la ERD.

En cuanto a los medicamentos más recientes para el tratamiento de la DM2, el uso de inhibidores SGLT2 ha demostrado su efecto cardioprotector y renoprotector, independiente de su efecto en el control de la hiperglicemia con resultados demostrados en el ensayo de Steiner (13) con empagliflozina (13), el cual logró disminuir el riesgo residual (RR) para desarrollo de nefropatía en un 39 % y el riesgo de duplicación de creatinina en 44 %; de igual forma, el estudio de Mahaffey et al. (14) con canagliflozina redujo la progresión de albuminuria en un 27 % y disminuyó el desenlace de compuesto renal en 40 %; mientras que el estudio CREDENCE (15) con canagliflozina, en 4401 pacientes con DMT2, UACR ≥ 300 mg/g y TFGe media de 56 ml/min/1,73 m² con un promedio de albuminuria de más de 900 mg/día. Este estudio también evaluó como desenlace principal el compuesto cardiorrenal de falla renal, la duplicación de la creatinina sérica y la muerte renal o cardiovascular; el estudio fue terminado antes de tiempo por los resultados positivos; los pacientes intervenidos con canagliflozina presentaron una reducción del riesgo del 32 % para el desarrollo de enfermedad renal terminal versus el grupo control.

Recientemente, se publicaron los estudios DAPA-CKD (15) y posteriormente el EMPA-KIDNEY (16), los cuales confirmaron que estos medicamentos son nefroprotectores tanto en pacientes con ERD y no diabéticos. Por la anterior evidencia, se concluye que este grupo de medicamentos disminuye el riesgo de empeoramiento de la enfermedad renal, la progresión de la albuminuria, la muerte por causas cardiovasculares y aumenta el tiempo hasta el desarrollo de enfermedad renal terminal (16).

En cuanto a los análogos de GLP1, también se ha postulado su impacto en la disminución de la progresión de la ERD, independiente de su efecto sobre la hiperglicemia; en los estudios LEADER con liraglutida (17), REWIND con dulaglutida (18) y el estudio SUSTAIN-6 con semaglutida (19), se evidenció una disminución en el riesgo de desarrollo de macroalbuminuria, progresión a fallo renal, disminución de la TFG en un 30 % y muerte por causa renal.

Receptor mineralocorticoide y su papel en la ERD

El sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) se encuentra regulado por la secreción de renina desde la zona granular del aparato yuxtaglomerular, que se desencadena por tres principales vías fisiológicas:

Estímulo simpático de los receptores β1 del aparato yuxtaglomerular.

Reducción de la llegada de sodio al túbulo contorneado distal detectado por la mácula densa.

Una presión de perfusión reducida en el riñón detectada por los baroreceptores de las arteriolas aferentes.

La secreción de renina se inhibe por la liberación de BNP y NT-proBNP desde el tejido cardiaco en respuesta a la distensión de las cámaras cardiacas con el aumento del volumen sanguíneo. El efecto enzimático de la renina produce clivaje del angiotensinógeno a angiotensina I (ATI), la cual a su vez es convertida en angiotensina II (ATII) por la ECA producida por las células endoteliales en los pulmones y el riñón. La AT II estimula dos receptores diferentes acoplados a proteínas G transmembranas, regulando de esta forma la tasa de filtrado glomerular y la excreción de sodio a través de la vasoconstricción de las arteriolas aferentes y eferentes, la liberación de aldosterona desde la corteza adrenal, la liberación de adrenalina y la ADH, resultando en un aumento de la reabsorción de sodio, la excreción de potasio, la elevación de la presión hidrostática para aumento de la TFG, la reabsorción desde los túbulos colectores y el incremento del volumen circulante.

La aldosterona actúa directamente sobre las bombas de Na/K/ATP-asa de la membrana basolateral de las células principales del riñón (20), sin embargo, los receptores de mineralocorticoides (RM) están presentes en múltiples tejidos, incluyendo las células del músculo liso vascular y endotelial, cardiomiocitos, fibroblastos, riñón (células mesangiales y podocitos), adipocitos, macrófagos y cerebro (hipotálamo), activando la remodelación en respuesta a la inflamación y el daño (figura 2). Esta amplia distribución explica por qué la aldosterona ejerce múltiples efectos cardiacos, vasculares y renales, los cuales incluyen disfunción endotelial, vasoconstricción, natriuresis, retención de K+, activación simpática, remodelación adversa cardiovascular (hipertrofia, fibrosis) y renal (esclerosis glomerular y tubular) y estrés oxidativo; además, aumenta el estrés vascular, la rigidez y ejerce efectos proarrítmicos, proinflamatorios y protrombóticos (21).

Fuente: elaboración propia.

Figura 2. Papel del RM en ERD

Los antagonistas del receptor mineralocorticoide (ARM) bloquean directamente el receptor, inactivando la acción de la aldosterona y otros ligandos e impidiendo la respuesta genómica y no genómica de la interacción con el receptor, disminuyendo así el grado de inflamación y remodelación en el riñón y el corazón.

Los ARM se clasifican en selectivos o no selectivos según su composición química, los primeros son no esteroideos. Los ARM no selectivos de primera generación (espironolactona) se utilizan para inhibir los efectos mineralocorticoides, sin embargo, por su composición esteroidea también inhiben los efectos de los andrógenos, como testosterona y dihidrotestosterona, llevando al desarrollo de ginecomastia, sensibilidad mamaria y feminización, de ahí que la espironolactona también se use en el manejo del acné y el síndrome del ovario poliquístico. Estos también tienen amplia evidencia en el manejo de enfermedades cardiovasculares, como por ejemplo, en el campo de la falla cardiaca con FEVI reducida, la HTA refractaria, hiperaldosteronismo, ascitis secundaria a cirrosis y la hipocalemia.

Por su mecanismo de acción, los ARM se han propuesto como agentes terapéuticos en los pacientes con albuminuria, principalmente aquellos con excreción de albumina urinaria >1 gramo/día. Diferentes ensayos clínicos y metaanálisis, evaluando la espironolactona, objetivan la reducción de la proteinuria y la progresión de la enfermedad renal diabética; sin embargo, el efecto de la espironolactona sobre la albuminuria es variable, con descensos del 15 % al 60 % en estudios que variaron entre 4 y 52 semanas de duración, además debe recordarse que este medicamento no es selectivo para RM y, por lo tanto, su uso se ve limitado por los efectos secundarios sexuales (22).

Por otro lado, la eplerenona es un ARM esteroideo más selectivo, con una afinidad mínima por los receptores de progesterona y andrógenos, lo que reduce los efectos adversos relacionados con el eje gonadal, sin embargo, tiene una potencia 20 a 40 veces menor que la espironolactona (23).

Los ensayos clínicos que evalúan desenlaces renales en pacientes con ERD y uso de ARM, generalmente se limitan a estudios pequeños a corto plazo en los que se vio una alta tasa de efectos secundarios como hiperpotasemia, ginecomastia y otros efectos secundarios relacionados con las hormonas sexuales, como se describió anteriormente.

Dados los efectos secundarios de los ARM no selectivos, actualmente se han seguido estrategias para diseñar ARM más selectivos, con el objetivo de mejorar la relación entre eficacia y seguridad. Algunos ARM de nueva generación son no esteroideos y su estructura se basa en una cadena principal de dihidropiridina con ausencia de actividad sobre los canales de calcio de tipo L a nivel del músculo, de estos medicamentos la finerenona ha mostrado resultados alentadores en ensayos clínicos fase III y se ha posicionado en los últimos años como un probable fármaco para obtener el beneficio terapéutico máximo en ERD.

Farmacología y farmacodinamia de la finerenona

Cada vez hay mayor evidencia que muestra cómo la sobreactivación del receptor de mineralocorticoides lleva a inflamación y fibrosis, proceso clave en el desarrollo y la progresión de la enfermedad renal, que a su vez se asocia a un mayor riesgo cardiovascular. La finerenona es un nuevo antagonista selectivo de los receptores de mineralocorticoides no esteroideo con una alta afinidad por el receptor, que lleva a una reducción de inflamación y fibrosis en varios modelos animales. Asimismo, se han llevado a cabo estudios de Fase II para evaluación de finerenona en la reducción de albuminuria y asociación con eventos adversos, encontrando que este medicamento tiene un muy buen perfil de seguridad, con menor producción de hiperkalemia comparado con espironolactona.

Mecanismo de acción

La espironolactona y la eplerenona son antagonistas competitivos que se unen al dominio de unión del ligando, evitando que los receptores de los mineralocorticoides adopten la conformación activa y los vuelven transcripcionalmente inactivos, es decir, producen un antagonismo “pasivo”, sin embargo, estos dos medicamentos son incapaces de estabilizar la hélice (H12) en el dominio de activación en el extremo C-terminal del receptor, y no puede evitar que la hélice (H12) adopte la conformación de agonista, explicando la actividad agonista parcial de los ARM no selectivos y los efectos adversos asociados a su ingesta (23).

La finerenona, cuya fórmula molecular es C₂₁H₂₂N₄O, es un potente antagonista no esteroideo, voluminoso, potente y altamente selectivo que se une fuertemente al RM, actuando como un antagonista pasivo (agonista inverso) al acoplarse al dominio de unión al ligando del RM con una acomodación diferente en comparación con los ARM esteroideos, lo que lleva a la formación de una protuberancia de la hélice 12 en el dominio 2 en el extremo C-terminal del receptor de mineralocorticoides. Esta protuberancia forma un complejo ligando-receptor de mineralocorticoides inestable, incapaz de reclutar factores transcripcionales, cambiando la estabilidad, la translocación nuclear y la activación del receptor de mineralocorticoides, llevando a una rápida degradación de este. De esta forma, la finerenona disminuye la acumulación nuclear de receptores de mineralocorticoides de forma más eficaz que la espironolactona, inhibe el reclutamiento de los receptores de mineralocorticoides en las secuencias diana de ADN y suprime el reciclaje de los receptores de mineralocorticoides (22).

Se ha demostrado, in vitro, que la finerenona reduce la proliferación de células de músculo liso inducida por la aldosterona en una dosis dependiente. En un modelo preclínico de hipertensión en ratas no uninefrectomizadas, la finerenona a dosis de 1 mg/kg disminuyó significativamente la hipertrofia cardiaca y renal, el daño glomerular y tubulointersticial, los niveles de pro-BNP y la expresión de varios genes de biomarcadores de remodelación y profibróticos renales (PAI 1, MCP-1, osteopontina, MMP-2) en comparación con placebo, sin disminuir la presión arterial. La finerenona se une a las glucoproteínas ácidas alfa-1, se metaboliza a través de CYP3A4 (90 %) y CYP2C8 (10 %) y la eliminación renal representa solo el 0,57 % del fármaco inalterado, incluso en individuos con insuficiencia renal (22, 24). La acumulación renal reducida y el aclaramiento renal mínimo sugieren que la finerenona puede presentar una seguridad más favorable que otros antagonistas de los receptores de mineralocorticoides en pacientes con insuficiencia renal.

Tabla 1. Farmacocinética y farmacodinamia de ARM

Fuente: elaboración propia.

Efectos de finerenona sobre el potasio

Datos de ensayos de fase II con finerenona en pacientes con falla cardiaca y DMT2 han demostrado que esta tiene un bajo impacto en los niveles de potasio y que su uso no se ve limitado por menores tasas de filtración glomerular. Se desconoce el motivo de los efectos mínimos que tiene la finerenona en los niveles de potasio sérico, sin embargo, podría estar relacionado a un modelo distinto de interacción con el receptor de mineralocorticoides con menor reclutamiento de cofactores, corta vida media plasmática y una distribución tisular más uniforme entre riñones y corazón, a diferencia de la eplerenona y la espironolactona, las cuales se concentran en mayor cantidad en los riñones (23, 25).

El programa clínico ARTS (mineralocorticoid receptor antagonist tolerability study) (26), que incluyó a más de 2000 pacientes y que fue diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de la finerenona en pacientes con DMT2 y enfermedad renal diabética con o sin falla cardiaca, demostró que la finerenona se asoció con una menor ocurrencia de hiperkalemia (definida por K > 5,6 mEq/l) comparada con espironolactona, con similar efectividad en la disminución de los niveles de NT pro-BNP y de UACR en pacientes con falla cardiaca crónica.

En el estudio ARTS-HF (ARTS -Heart Failure) (27), ensayo en fase IIb, en pacientes con hospitalización en los últimos siete días por falla cardiaca descompensada, la finerenona redujo los niveles de NT proBNP, similar a la eplerenona y con mayor reducción en desenlaces como muerte por cualquier causa, hospitalización por causa cardiovascular, descompensación de la falla cardiaca comparada con eplerenona con un menor incremento en los niveles de potasio (K > 5,6 mEq/l). Finalmente, en el estudio ARTS-DN (ARTS Diabetic Nephropathy), de 823 pacientes con DMT2 y albuminuria (UACR > 30 mg/g) en tratamiento con IECA o ARA II, se evaluó la seguridad de la administración de la finerenona en dosis de 20 mg, encontrando una reducción de dosis dependiente en la albuminuria del 25-38 %, comparado con placebo a los 90 días, con efecto mínimo sobre el potasio (hipercalemia 2,1 % vs. 0 %) y sobre las cifras tensionales, sin documentarse cambios en la Hba1c con finerenona (28).

Evidencia de finerenona en ERD: FIDELIO-DKD , FIGARO-DKD y fidelity

Los ensayos FIDELIO-DKD (29) y FIGARO-DKD (30) constituyen dos grandes estudios clínicos en fase III, multicéntricos, internacionales, doble ciegos, aleatorizados y controlados por placebo (FIDELIO n = 5734 y FIGARO n = 7437), los cuales buscaron evaluar la eficacia y la seguridad de la finerenona en la reducción de la progresión de la enfermedad renal y los eventos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad renal diabética y DMT2 (31, 32).

Los pacientes elegibles en los estudios FIDELIO-DKD y FIGARO-DKD fueron adultos mayores de 18 años con DMT2 y enfermedad renal diabética en tratamiento con dosis máxima toleradas de IECA o ARA II y niveles de potasio menores de 4,8 mmol/L. La enfermedad renal diabética fue definida por cualquiera de los siguientes dos criterios:

1. Albuminuria moderada, persistente (UACR 30 a < 300 mg/gr) o TFG por CKD-EPI de 25 a 60 ml/min/1,73 m²) e historia de nefropatía diabética.

2. Albuminuria persistente severa (UACR 300 a 5000 mg/gr) y una TFGe entre 25 y 75 ml/min/1,73 m² (29).

En el estudio FIGARO-DKD, los criterios de elegibilidad variaron considerándose:

1. Albuminuria severamente elevada (UACR> 300 mg/gr) y TFGe > 60 ml/min /1,73 m².

2. TFGe de 25-90 ml/min/1,73 m² y albuminuria moderadamente elevada, persistente (UACR < 300 mg/gr) (30).

Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria en una proporción de 1:1 para recibir placebo o finerenona oral en dosis inicial de 10 mg una vez al día en caso de TFGe < 60 ml/min, que se titularía a la dosis de 20 mg/día cada mes, siempre y cuando los niveles de potasio fueran menores de 4,8 mmol/L; caso contrario la dosis de finerenona debía mantenerse/disminuirse a la de 10 mg OD. Aquellos con TFG > 60 ml/min, al momento de la aleatorización, recibían una dosis de 20 mg al día que se disminuiría a 10 mg en caso de hiperkalemia (K > 4,8 mmol/L). En las visitas de seguimiento cada cuatro meses hasta la culminación del estudio (2,6 años y 3,4 años, respectivamente) se recomendaba la suspensión de finerenona si los niveles de potasio se elevaban por encima de 5,5 mmol/L.

El desenlace primario evaluado en FIDELIO-DKD es un compuesto de tiempo a insuficiencia renal, disminución sostenida de ≥ 40 % de TFGe desde la línea de base o muerte renal. En el FIGARO-DKD, los desenlaces primarios y secundarios fueron los mismos del FIDELIO-DKD pero invertidos, sin embargo, otros desenlaces secundarios evaluados fueron mortalidad general, reducción de albuminuria y hospitalización por cualquier causa.

En el estudio FIDELIO-DKD se encontró que los pacientes tratados con finerenona tuvieron una incidencia más baja para el desenlace primario renal con menor ocurrencia de disminución de la TFGe de al menos 40 % y menor tasa de muerte de causas renales que el grupo control (17,8 % vs. 21,1 % HR 0,82; IC95 % 0,73-0,93; p = 0,001) con un NNT de 29 a 3 años para prevenir un evento. Adicionalmente, los pacientes intervenidos con finerenona tuvieron un menor riesgo de frecuencia del desenlace secundario cardiovascular, definido como muerte de causa cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebro vascular (ACV) no fatal y hospitalización por IC (14 % vs. 14,8 %; hazard ratio (HR): 0,86; IC95 %: 0,75-0,99; p = 0,03) con un número necesario que tratar (NNT) de 42 casos en tres años.

Resultados exploratorios mostraron a la finerenona con una mayor reducción de RAC a los cuatro meses comparado con placebo (HR 0,69; IC95 % 0,66-0,71), resultado que se mantuvo durante todo el estudio. La incidencia de hiperpotasemia grave fue mayor en el grupo de finerenona (1,6 % vs. 0,4 %), pero hubo pocos casos que llevaran a la suspensión del tratamiento y no se presentaron casos de muerte por este efecto (29).

En el estudio FIGARO-DKD, el punto primario compuesto cardiovascular (que representa el punto secundario de eficacia en FIDELIO-DKD) definido por la incidencia de muerte de causa cardiovascular, IAM no fatal, ACV no fatal u hospitalización por falla cardiaca fue significativamente más baja en el grupo de finerenona vs. placebo (12,4 % vs. 14,2 %, HR 0,87; IC95 % 0,76-0,98; p = 0,03) con un NNT de 47. La incidencia de enfermedad renal terminal fue menor con finerenona y ocurrió en 32 pacientes vs. 49 en el grupo placebo (0,9 % vs. 1,3 %, HR 0,64, IC95 % 0,4-0,95), la reducción de la UACR también fue 32 % mayor en el grupo de finerenona. Con respecto a los eventos adversos, la incidencia fue similar en ambos grupos (31,4 % vs. 33,2 %).

Al igual que en FIDELIO-DKD, la incidencia de hiperkalemia fue mayor con finerenona que con placebo (10,8 % vs. 5,3 %), observándose una diferencia en los niveles de potasio de ambos grupos de 0,16 mmol/L, que permaneció estable durante todo el estudio, no hubo casos de muerte y pocos llevaron a descontinuación del tratamiento (1,2 % vs. 0,4 %), la ginecomastia fue muy poco reportada y similar en ambos grupos. Con respecto al impacto sobre cifras tensionales, la PAS fue de -3,5 mmHg al mes, 4 y -2,6 mmHg al mes 24. El promedio de hemoglobina glicada fue similar en ambos grupos durante todo el estudio (30).

Fidelity es un análisis preespecificado de los datos del total de ambos estudios FIDELIO DKD y FIGARO DKD, que en conjunto abordan 13.171 pacientes, evaluando los desenlaces de eficacia durante un periodo de seguimiento de tres años. Se observó que el uso de finerenona redujo de forma significativa el desenlace primario cardiovascular (12,7 % vs. 14,4 %; HR 0,86; IC95 % 0,78-0,95; p = 0,0018) con un número necesario a tratar (NNT) de 46.

Para el desenlace renal, la finerenona redujo el riesgo de descenso de TFGe ≥ 57 % en un 23 % en relación con el placebo, con una diferencia estadísticamente significativa entre los subgrupos analizados (5,5 % vs. 7,1 %, HR 0,77; IC95 % 0,67-0,88; p = 0,0002) y con un NNT = 60, sin observarse una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad asociada a causa renal.

En cuanto a eventos adversos y ocurrencia de hiperpotasemia, se presentaron más eventos en el grupo de finerenona vs. placebo con una frecuencia de hiperpotasemia del 14 % para finerenona vs. 6.9 % placebo (HR 0,86, IC95 % 0,78-0,95; p = 0,0018); sin embargo, la hiperpotasemia que llevó a suspensión del medicamento fue del 1,7 % para finerenona vs. 0,6 % en el grupo placebo. No se informaron casos de mortalidad directamente asociados a hiperpotasemia en ninguno de los estudios (32).

El riesgo de eventos cardiovasculares y falla cardiaca aguda en los pacientes diabéticos incrementa de forma proporcional con el aumento de la UACR y la disminución de la TFGe < 75 ml/min/1,73 m². Es de destacar que los resultados observados con finerenona se presentaron en el contexto de terapia médica estándar titulada a dosis máximas toleradas con al menos un agente bloqueador del RAAS como IECA O ARA II y que algún porcentaje de los pacientes recibía adicionalmente manejo con ISGLT2 o ArGLP1, lo que nos permite concluir que el uso de finerenona en adición al bloqueo del RAAS permite disminuir el efecto de escape de aldosterona que puede existir en los pacientes diabéticos, permitiendo una reducción aún mayor de la progresión de la enfermedad renal diabética y la albuminuria con un adecuado impacto sobre el riesgo residual y un buen perfil de seguridad, incluyendo el riesgo de hiperkalemia (IECA+ ARA II 9,2 %).

En el estudio FIDELIO-DKD, la finerenona mejoró los resultados renales en pacientes con enfermedad renal diabética en estadios 3 y 4 y albuminuria severa, población de muy alto riesgo cardiovascular, mientras que en el estudio FIGARO-DKD se demostró que los pacientes con ERD en estadios de 2 a 4 con albuminuria moderadamente elevada o ERD en estadios 1 y 2 con albuminuria severamente elevada, tratados con finerenona, tienen un menor riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular.

¿Qué dicen las guías?

Según las guías Kdigo recientes, el uso de finerenona está indicado en paciente adultos mayores de 18 años con diagnóstico de DM2 y ERD con fenotipo albuminúrico de alto o muy alto riesgo cardiovascular en quienes, a pesar del uso a dosis máxima tolerable de IECA/ARA II como tratamiento de primera línea de ERD, no se logra controlar la albuminuria. Los pacientes que inicien tratamiento con finerenona deben estar estables en cuanto a su función renal con TFG mayor de 25 ml/min/1,73 m², albuminuria > de 30 mg/g y potasio sérico con niveles ≤ a 5 mEq/l (33).

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