Embriología renal

El tejido renal se origina del mesodermo intermedio a través de tres fases: pronefros, mesonefros y metanefros (5). La fase de pronefros aparece al inicio de la cuarta semana, en esta fase el riñón es una estructura inmadura, rudimentaria y nunca es funcional en los humanos. En la fase metanefros, que aparece al final de la cuarta semana de gestación, se producen unos riñones provisionales que se degeneran al final del primer trimestre y dan origen a los conductos mesonéfricos. Luego, aproximadamente en la quinta semana de gestación, se da la fase de metanefros, la cual da origen a los riñones definitivos (5, 6).

La yema ureteral, que nace de una evaginación del conducto mesonéfrico, da origen a la pelvis renal, los uréteres y el tracto urinario inferior y a partir del mesénquima metanéfrico se desarrollará el parénquima renal (7). Una falla de interacción adecuada entre el mesénquima metanéfrico y la yema ureteral conlleva a un desarrollo renal anormal y ocasiona las distintas formas de Cakut (8).

La nefrogénesis ocurre hasta las semanas 34-36 de gestación sin la posibilidad de la formación de nefronas adicionales posteriores a esta época (9, 10). En los humanos existen 900.000 nefronas por riñón, aproximadamente (con una amplia variación interindividual) (11), las cuales deberían durar toda la vida de un individuo (12).

Etiología del RUF

Las Cakut son la principal causa de enfermedad renal en estadio terminal en los niños (1, 13) y representan aproximadamente el 30 % de las malformaciones antenatales detectadas in útero (5). Las principales malformaciones nefro-urológicas son: la dilatación del tracto urinario, la agenesia renal y la enfermedad renal displásica multiquística (14), comportándose estas dos últimas como RUF (tabla 1), las cuales se pueden detectar con ecografía fetal (15). También existen otras causas adquiridas del RUF como secundarias a una nefrectomía unilateral en la niñez.

Tabla 1. Etiología del RUF

Fuente: elaboración propia.

La agenesia renal unilateral (ARU) es definida como la ausencia congénita de tejido renal debido a una falla en la formación del riñón embrionario (16, 17) y ocurre cuando la yema ureteral falla para formar pelvis renal, uréteres, sistema colector y mesénquima metanéfrico para formar nefronas (18).

La ARU generalmente es asintomática y se acompaña de hipertrofia compensatoria en el riñón existente, detectada en imágenes realizadas de rutina (5). Esta se puede asociar con otras anormalidades del tracto urinario en el 32 % de los casos, como reflujo vesicoureteral (RVU) (24 %), megauréter (7 %), obstrucción pieloureteral (6 %), entre otras (19). Además, en niñas con ARU se pueden encontrar defectos müllerianos (por ejemplo: duplicación vaginal, útero didelfo), debido a que los conductos mesonéfricos y müllerianos son contiguos durante la embriogénesis (5). Aproximadamente, la ARU ocurre en 1 de 2000 nacimientos (19).

La displasia renal se caracteriza por tejido renal malformado con o sin quistes, donde los quistes son epiteliales en distintos números y tamaños. Los riñones displásicos se caracterizan por tener: diferenciación anormal de mesénquima y epitelio, reducción en el número de nefronas, pérdida de diferenciación corticomedular y metaplasia de mesénquima a cartílago y hueso (5).

El riñón displásico multiquístico (RDMQ) es la forma más severa de presentación y frecuentemente se asocia a anormalidades urológicas contralaterales en el 26 % de los casos (20), como reflujo vesicoureteral, megauréter, obstrucción pieloureteral, ectopia renal y estenosis ureteral (21). Aproximadamente, el 41 % de los casos de RDMQ tienden a involucionar espontáneamente de forma completa y el 30 % presenta regresión parcial (22). El RDMQ tiene una incidencia estimada de 1 en 4300 nacimientos (23).

La nefrectomía unilateral representa una causa de RUF secundario o adquirido que se produce posterior a la extracción quirúrgica del riñón debido a alguna Cakut que genere una nefropatía por reflujo o nefropatía obstructiva (12).

Tipo de estudio y población

Se realizó una revisión de la literatura científica de pacientes con riñón único funcionante, en pediatría, en quienes se determinará la importancia de las pautas de seguimiento clínico y paraclínico en estos pacientes.

Definición del desenlace

Se resalta la importancia de conocer la embriología, fisiología y etiología del RUF en los pacientes pediátricos, al revisar estudios sobre el impacto a largo plazo que pueden presentar estos pacientes y así definir algunas pautas de seguimiento e intervención de factores de riesgo de manera precoz.

Criterios de inclusión, exclusión y restricciones empleadas en la búsqueda

Se realizó una búsqueda de la literatura en las siguientes bases de datos: Pubmed/Medline, Science Direct, Embase, Redalyc y SciELO. Las palabras utilizadas para realizar la búsqueda fueron: (Solitary functioning kidney OR congenital solitary kidney) AND (cakut) AND (renal failure OR kidney injury) AND (children) AND (Recommendations OR follow up).

Restricciones empleadas en la búsqueda: se limitó la búsqueda de la literatura a humanos y restricción de idiomas al inglés.

Diagnóstico por imagenología

Los estudios imagenológicos son parte fundamental en la detección de un RUF. En la figura 1 se muestra un algoritmo diagnóstico para niños con RUF, en la que se ve la utilidad de las distintas ayudas imagenológicas de acuerdo con las indicaciones específicas.

ARU: agenesia renal unilateral

RDMQ: riñón displásico multiquístico

DMSA: ácido dimercaptosuccínico

Fuente: elaboración propia.

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de niños con sospecha de riñón único funcionante

En la actualidad, la ecografía prenatal ha permitido que el diagnóstico de RUF sea más común que en el pasado (24). Existen dos hallazgos que conducen a la sospecha de un paciente con RUF: una fosa renal vacía o la presencia de un riñón displásico. La ectopia renal puede ser una causa de una fosa renal vacía que no implica RUF (23). A través de la ecografía posnatal se puede evidenciar que en la displasia renal existe un riñón formado, pero con un desarrollo anormal (18).

Wiesel et al., en un estudio donde incluyeron a 609 pacientes, evaluaron la prevalencia de distintas Cakut, encontraron que en el estadio prenatal se diagnosticó RDMQ aproximadamente en el 97 % de los casos y agenesia renal en el 62 % de ello (15). Urisarri et al. encontraron que el 91,4 % de RUF fueron diagnosticados con la ecografía neonatal y, de estos, el 44,5 % habían sido detectados previamente con la ecografía prenatal. La ecografía neonatal tiene una sensibilidad del 92,1 % y una especificidad del 100 % (25).

La gammagrafía renal estática con Tc99 DMSA (ácido dimercaptosuccínico) es de gran utilidad para confirmar la agenesia renal, demostrando la exclusión funcional de un RDMQ o diagnosticar una fosa renal vacía secundaria a una ectopia renal (18).

Existe controversia sobre la realización de una cistouretrografía miccional (CUM) a todos los niños que presentan un RUF (26, 27). Sin embargo, se puede justificar porque en los niños con RUF la presencia de RVU aumenta el riesgo de lesión renal (28). Por lo anterior, la necesidad de realizar una CUM puede ser de gran ayuda para la asesoría familiar e importante en el seguimiento del paciente, en caso de que presente una Cakut asociada a un RUF.

En un estudio reciente evaluaron de forma retrospectiva a 75 niños con RDMQ y encontraron que los hallazgos de la CUM fueron anormales en el 32 % de los casos, específicamente el 10,6 % presentó RVU, incluyendo RVU de alto grado en 2,7 % y compromiso de la vejiga y el tracto urinario inferior en el 21,3 % de los casos. Además, en el análisis multivariable, solo los hallazgos anormales en la ecografía fueron un factor de riesgo para una CUM anormal en pacientes con RDMQ unilateral (29). De Rovetto et al. encontraron que las infecciones urinarias y el RVU fueron comunes, en el 42 % y el 31 % de los casos de agenesia renal, respectivamente, por lo que sugieren realizar CUM en caso de que se presente alguna dilatación del tracto urinario en una ecografía (30) o cambios en la gammagrafía renal con DMSA realizados previamente (31).

Otros estudios imagenológicos como el renograma diurético con MAG-3 (mercaptoacetiltriglicina) o el DTPA (ácido dietilen-triamino-pentaacético) podrían tener alguna indicación en caso de que el RUF presente alguna Cakut asociada como hidronefrosis severa o ante sospecha de un defecto por obstrucción del tracto urinario (32, 33).

Hiperfiltración en RUF

Los niños con RUF pueden tener una reducción de la masa renal hasta en un 30 % (23). De acuerdo con la teoría de hiperfiltración de Brenner, Lawler y Mackenzie, una reducción en el número de nefronas se puede acompañar de aumentos compensatorios en el tamaño de los glomérulos, así como cambios hemodinámicos en los glomérulos remanentes, generando hipertensión glomerular y un incremento de la tasa de filtración glomerular (TFG) (34).

Desde hace varias décadas, los estudios con animales han demostrado que las nefronas remanentes presentan una hipertrofia glomerular compensatoria con un aumento de tamaño de estas, indicando hiperfiltración glomerular (35). El aumento de tamaño y la hipertrofia compensatoria de un RUF se puede diagnosticar prenatalmente en el 90 % de los casos (36).

Esta hipertrofia renal compensatoria refleja mecanismos de adaptación de la masa renal reducida y podría ser benéfica al momento del nacimiento; sin embargo, un incremento exagerado en el tamaño de la nefrona y el riñón pueden crear una activación celular glomerular inducida por estiramiento, fibrosis y vasoconstricción, lo que a largo plazo genera la aparición de hipertensión y daño renal, aproximadamente el 50 % de los niños que nacen con riñón único funcionante desarrollan hipertensión a la edad de 18 años (35, 36).

La hiperfiltración glomerular puede llevar a glomeruloesclerosis y crear un círculo vicioso con reducción adicional en el número de nefronas (12). Mecanismos similares se han planteado en la generación de la hiperfiltración glomerular en distintas entidades clínicas: diabetes, embarazo, anemias, obesidad y enfermedades renales como la enfermedad renal poliquística autosómica dominante (4). Existen métodos en fase experimental utilizados para determinar la asociación entre la cantidad glomerular y el nivel de hiperfiltración glomerular en los individuos afectados (38, 40). Cuando estos métodos estén disponibles permitirán realizar una evaluación directa de la hipótesis de hiperfiltración glomerular (12).

Por los momentos, la vía por la cual se genera la hipertrofia compensatoria no se ha dilucidado todavía, sin embargo, se han postulado varias. Algunos estudios han demostrado el papel de la inervación renal en la hipertrofia del riñón único (41), mientras que en otros estudios la denervación renal no logró detener el crecimiento renal (42). Estos estudios muestran que la inervación renal tiene un papel importante en el desarrollo renal (43). Otra vía propuesta es el aumento inmediato del flujo plasmático renal que se produce en individuos nefrectomizados, a través de la activación directa de mTORC1 (del inglés, mammalian target of rapamycin complex 1) (44), donde el incremento de la señalización de mTORC1 estimula la síntesis proteica en los ribosomas y modula ciertas actividades celulares que son importantes para el crecimiento y la hipertrofia renal (45).

No existe un acuerdo sobre qué valor de la TFG (ml/min/1,73) se considera hiperfiltración. Tradicionalmente, se considera hiperfiltración glomerular cuando la TFG es mayor de dos desviaciones estándar encima de la TFG media para individuos saludables (4). El límite por encima del cual se considera hiperfiltración glomerular, en los diferentes estudios, tiene un rango desde 125 ml/min/1,73 m² hasta 175 ml/min/1,73 m², pero es de suma importancia tener en cuenta que la definición con estos valores en números absolutos no discrimina la disminución de la TFG relacionada con la edad de los pacientes, especialmente en los pediátricos (46, 47).

Otro estudio no invasivo como predictor temprano de hiperfiltración y de daño renal en pacientes con RUF es la medición ecográfica de la longitud renal. Wang y colaboradores demostraron que cada aumento de 1 cm en la longitud del riñón predijo un aumento de 7,8 ml/min/1,73 m²en la TFG (48).

Importancia del seguimiento de RUF

Al realizar un diagnóstico de RUF se debe descartar si existen malformaciones asociadas, por lo que sería de gran ayuda la realización de estudios complementarios para la evaluación de la función renal: hacer estudios imagenológicos como ecografía renal y vías urinarias, gammagrafía renal estática con DMSA o CUM, dependiendo de las indicaciones clínicas (49); pero la realización de estudios no culmina al momento de descartar cualquier Cakut, debido a que existen estudios que muestran la importancia de realizar un seguimiento adecuado en los pacientes que presenten RUF.

Los desenlaces clínicos a largo plazo de los pacientes con RUF representan un tema de debate extenso en la literatura médica, debido a los resultados contradictorios en distintos estudios, ya que varían en el tipo de RUF (agenesia renal unilateral, RDMQ, nefrectomía), edad de los pacientes, edad en la que se realizó el diagnóstico, tiempo de seguimiento, método de toma de la tensión arterial, cálculo de proteinuria y ecuaciones para realizar la TFG estimada (12). Además, la cantidad de estudios prospectivos que muestren los desenlaces clínicos de los pacientes con RUF es escasa, debido a que se necesitan varias décadas de años seguimiento (50). La importancia del seguimiento del RUF y los resultados clínicos de los estudios se resumen en la tabla 2.

Tabla 2. Desenlaces clínicos de los estudios de seguimiento del RUF

Fuente: elaboración propia.

Propuesta de seguimiento para pacientes con RUF

No existen guías de práctica clínica para el seguimiento de los pacientes con RUF. A pesar de existir controversias en los desenlaces clínicos, se hace necesario un seguimiento estricto de estos pacientes (12, 50, 52, 60).

Varios autores sugieren un seguimiento regular para hipertensión, albuminuria y TFG cada tres a cinco años, pero para pacientes con Cakut ipsilateral, el seguimiento debe ser anualmente y realizarse corrección quirúrgica cuando esté indicado (12, 50). La frecuencia de seguimiento se definirá de acuerdo los factores asociados presentes en cada paciente con RUF, como se muestra en la tabla 3.

Tabla 3. Recomendaciones para seguimiento clínico de niños con riñón único funcionante

Notas aclaratorias: Cr: creatinina, TFGe: tasa de filtración glomerular estimada.

Fuente: elaboración propia.

Tensión arterial

El método preferido para diagnosticar hipertensión es el monitoreo ambulatorio de presión arterial (57, 65), sin embargo, la falta de valores de referencia en niños con talla menor de 120 cms y las dificultades técnicas limitan su uso en niños menores de 5 años (58).

Albuminuria

La albuminuria debería ser medida en la orina de la micción de la mañana y calcular la relación albuminuria:creatinuria (66), siendo esta una medición útil para la decisión de instaurar un tratamiento en caso de niveles mayores de 30 mg/g (59).

Tasa de filtración glomerular

La TFG estimada puede calcularse por medio de la ecuación de Schwartz, usada muy frecuentemente en niños (67, 68), la cual ha demostrado ser precisa y ha sido recomendada en niños con RUF (69).

Otros marcadores

Hay algunos biomarcadores tempranos de hiperfiltración en pacientes con RUF que se pueden detectar antes de la aparición de la albuminuria, entre ellos están: niveles urinarios de propéptido aminoterminal de procolágeno III (PIIINP) (70), prostaglandina E₂urinaria (71), niveles séricos de TGF-β1 y endoglina (72), sin embargo, se limitan por sus disponibilidad escasa.

Esta es una propuesta arbitraria debido a la ausencia de consenso en el seguimiento a largo plazo de pacientes con RUF, sin embargo, puede ofrecer gran utilidad a todo un equipo multidisciplinario conformado por: pediatra, nefrólogo pediatra y de adulto, urólogo pediatra y de adulto, radiólogo y cirujano.

Recomendaciones de prevención y tratamiento

Existen pocos estudios en niños con RUF que evalúen distintas estrategias de prevención y farmacológicas; pero se pueden sugerir algunas recomendaciones:

Dieta

La reducción en la ingesta de proteínas es una recomendación basada en estudios recientes en animales, el aumento en la ingesta de proteínas en ratas de bajo peso con reducción de nefronas produce hipertrofia glomerular, proteinuria y glomeruloesclerosis (73). La glomerulopatía relacionada a la obesidad es otro factor de riesgo para hiperfiltración glomerular, por lo que estrategias para su control y reducción del índice de masa corporal son medidas recomendadas (74-76). Otras recomendaciones para el control de la obesidad y la hipertensión son la restricción de sal y el ejercicio (77, 78).

La reducción en el consumo de sal reduce el riesgo cardiovascular en niños con enfermedades renales (79-81), sin embargo, la importancia de la restricción de sal en las enfermedades renales es controversial, a pesar de existir cierta evidencia del papel en la producción de hipertensión y daño a órgano blanco, todavía se proponen nuevos mecanismos (80). El aumento de peso en los primeros años de vida se asocia con un aumento de riesgo cardiovascular y así, (82) jugando un papel fundamental en el deterioro de la función renal en el paciente con RUF (53). Niños con muy bajo peso al nacimiento y prematuros tienen riesgo adicional de realizar proteinuria, hipertensión y enfermedad renal, por lo que se debe optimizar la salud materna y recomendar una adecuada nutrición en el niño (83).

Ejercicio

La actividad física regular es saludable y reduce el riesgo de distintas enfermedades crónicas (84). La actividad física regular mejora la capacidad aeróbica y la tolerancia al ejercicio en pacientes con RUF congénito sin incrementar el riesgo de eventos cardiovasculares, por lo que las actividades deportivas son fuertemente recomendadas en pacientes con RUF para ofrecer beneficios a la salud (84). Además, el deporte ha mostrado disminuir la hiperfiltración glomerular (85, 86).

Medicamentos

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) han mostrado que disminuyen la progresión de la ERC en niños con hipodisplasia (87, 88). Los antagonistas de receptores de angiotensina II (ARA-II) posiblemente posean los mismos beneficios de los IECA. Pacientes con RUF sin Cakut asociada y sin factores de riesgo para ERC ameritan un seguimiento menos estricto (12) y se deberían evitar medicamentos que puedan predisponer a daño renal agudo como ciertos antibióticos (aminoglucósidos, vancomicina, anfotericina B, entre otros), antinflamatorios no esteroideos y restringir el uso de aquellas drogas que comprometan la nefrogénesis en niños prematuros que tengan RUF (12).

Muchas drogas han sido estudiadas en modelos animales: moxonidine, agentes reguladores de la expresión de la proteína p21, tetrahidrobiopterina (BH4), pentoxifilina, molsidomina, estradiol, micofenolato de mofetilo, 1,25(HO)₂ vitamina D3 y vitamina E (89-95), sin embargo, ninguna ha demostrado resultados significantes en seres humanos (96).

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