Introducción

La enfermedad de Fabry (o de Anderson-Fabry) es una enfermedad por depósito lisosomal ocasionada por deficiencia o ausencia de la enzima α-galactosidasa A, la cual es responsable del catabolismo del glucoesfingolípido globotriaosilceramida (Gb3). Esta alteración en el metabolismo del sustrato provoca la acumulación de este dentro de los lisosomas de diversas células, como endotelio vascular, células renales y cardiacas, y neuronas. Lo anterior conlleva a muerte celular, compromiso vascular, isquemia tisular y formación de tejido fibroso en el corazón y el riñón; en última instancia, esto conduce a nefropatía y complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares (1).

La experiencia en la terapia tiene una primera etapa consistente en las terapias de reemplazo enzimático, la cual es el tratamiento más común. Desde el año 2017, se reportó el aumento de la actividad enzimática y la penetración intracelular lograda por la asociación de un GLA recombinante humano a nanoliposomas funcionalizados, con péptidos de arginina-glicina-ácido aspártico (RGD) y con la producción en un solo paso de conjugados proteína-nanoliposoma, como nanomateriales bioactivos con interés terapéutico (2).

En la actualidad, existe una segunda opción terapéutica aparte de la terapia de reemplazo enzimático para la enfermedad de Fabry: las chaperonas farmacológicas, moléculas pequeñas análogas al sustrato de la enzima con la capacidad de unir y estabilizar ciertas formas mutantes de la enzima para que puedan escapar del retículo endoplasmático y ser transportadas al lisosoma, a fin de depurar el sustrato patológico (1).

Es de mencionar que muchos pacientes con enfermedad de Fabry son candidatos para recibir estas chaperonas, específicamente aquellos con unas determinadas mutaciones. Las mutaciones susceptibles son missense, las cuales codifican de manera errónea, pero codifican una proteína; frente a las nonsense, caracterizadas por no codificar proteína. Así pues, la chaperona necesita que al menos haya una enzima, aunque esta sea anómala, para poder funcionar.

Presentación del caso

Paciente masculino de 64 años, natural de Porto, Portugal, residente en Medellín, Colombia, con enfermedad de Fabry diagnosticada en el año 2014, como parte de estudio en su ciudad de origen de probable insuficiencia cardíaca, con hallazgo incidental de hipertrofia ventricular izquierda, inicialmente por criterios electrocardiográficos y posteriormente confirmado por ecocardiografía transtorácica, sin alteraciones valvulares, sin hipertensión pulmonar y con fracción de expulsión del ventrículo izquierdo preservada.

Adicionalmente, con hipertensión arterial crónica como parte de tamizaje de hipertensión arterial, hallazgo de relación/albuminuria en rango anormal A3 (> 300 mg/gramo) y alteración de la función renal desde el año 2017. Se considera sospechoso de enfermedad de Fabry más aun por historia familiar de esta entidad, por lo que se solicita tamizaje con actividad de alfa galactosidasa A baja más fenotipificación de mutación C.239G>A. Se obtiene como resultado: función renal alterada sostenida y además de la de relación/albuminuria en rango anormal A3, con proteinuria significativa subnefrótica. Como el caso podía explicar el comportamiento renal, se opta por no realizar biopsia renal.

Durante su evolución del año 2017-2018 por parte de Nefrología, en general estable, sin progresión de la falla renal crónica, en 2018 se remite a Cardiología por sospecha de bloqueo auriculoventricular Mobitz II, confirmado por un monitoreo electrocardiográfico de 24 horas (Holter) y se programa para implantación de marcapasos unicameral definitivo con éxito.

En la transición entre terapia de reemplazo enzimático a terapia chaperona por mutación susceptible entre 2020-2021, se queja de pérdida progresiva de la audición bilateral y en julio de 2021 se documenta, por medio de audiometría tonal, hipoacusia neurosensorial severa con recomendación de inicio de utilización de audífonos bilaterales.

Además, comenzó tratamiento con agalsidasa alfa 14 mg cada 14 días, inicialmente con una adecuada respuesta terapéutica, con enfermedad renal crónica de grado 3a-A3, estabilidad en función renal y proteinuria significativa no nefrótica en la evaluación de junio del 2019. Este paciente se mantuvo con terapia de reemplazo enzimático hasta marzo del 2020, cuando se evaluó el tipo de mutación, la cual es susceptible a migalastat, por lo que se realizó cambio a la chaperona oral.

A la fecha, cumple un año en terapia oral con migalastat (chaperona farmacológica), sin eventos adversos. Cabe resaltar que el paciente, infortunadamente, estuvo sin terapia durante un mes, debido a temas de autorización por parte de su asegurador.

Discusión

Migalastat es una nueva alternativa para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Fabry, donde alrededor del 35 % de las mutaciones son susceptibles a este. Precisamente, el mecanismo de acción de migalastat cuenta con la unión de este al estabilizar la enzima α-Gal A mutante susceptible mal plegada o inestable, habilitándola para salir del retículo endoplasmático. La restauración de la vía normal lleva al tránsito de la enzima α-Gal A susceptible de reparar, desde el retículo endoplasmático, al lisosoma, donde está con un pH más bajo y, por competencia de substratos, a nivel lisosomal se disocia, de modo que actúa la enzima natural del paciente (1).

El paciente en cuestión es un adulto de 64 años que empezó con alteración en la función renal. Los resultados de la prueba enzimática y la secuenciación del gen GLA confirmaron el diagnóstico de enfermedad de Fabry y que dicha mutación C.239G>A es susceptible al manejo con chaperona farmacológica. Es preciso señalar que ya venía recibiendo terapia de reemplazo enzimático, pero con progresión y compromiso evidenciado de órganos blanco, puesto que es usuario de marcapasos cardiaco definitivo por enfermedad en su sistema de conducción y cursa con hipoacusia neurosensorial que puede llevar a requerir audífonos; asimismo, cursa con una nefropatía asociada a enfermedad de Fabry, que, aunque no fue documentada por biopsia renal, refleja severidad y progresión marcada por proteinuria significativa e insuficiencia renal crónica.

Tabla 1. Resumen de laboratorios

Con base en ello, como médico tratante del caso en mención, la prescripción se hizo de manera pertinente y consecuente, en aras de garantizar la continuidad y la adherencia a la terapia farmacológica, pues es bien sabido que se cuenta con algunas dificultades logísticas que impiden garantizar la continuidad de la terapia enzimática; aunado a ello, no se genera el confort ideal en el paciente sometido a esta terapia por la necesidad de someterse a infusión intravenosa obligatoria mensual, que pudiera ser o no tolerada.

De esa forma, se le explicó al paciente el beneficio de la terapia chaperona, condicionado por la presencia de mutación susceptible, lo que hace que el fármaco propuesto facilite el plegamiento de la enzima defectuosa para ejercer su mecanismo de acción adecuado. Se contó con una buena recepción y adherencia por parte del paciente y de su cuidadora, por lo cual fue posible la continuidad y, lo más importante, la adecuada tolerancia, sin efectos secundarios o adversos. Cabe anotar que el paciente está bajo control trimestral con ayudas diagnósticas de seguimiento, orientado a evaluar el potencial compromiso de la enfermedad, con su habitual comportamiento de enfermedad de depósito en los principales órganos blanco, tales como riñón, corazón, sistema nervioso periférico, sistema de conducción auditivo neurosensorial y piel.

Al tener en cuenta el punto de partida de la terapia chaperona, en este caso el objetivo principal es que el paciente tenga una calidad de vida óptima y evitar en lo posible la progresión del daño en los órganos blanco. De acuerdo con la experiencia en el manejo de pacientes con enfermedad de Fabry, se puede afirmar que se han obtenido buenos resultados con este paciente, a pesar del compromiso multisistémico descrito, es un paciente completamente funcional y autónomo en sus actividades básicas cotidianas con parámetros clínicos y marcadores bioquímicos con tendencia a la estabilidad.

La deficiencia de la enzima a-Galactosidasa A en la enfermedad de Fabry provoca una acumulación anormal de glucoesfingolípidos, principalmente la globotriaosilceramida (Gb3) y su forma deacetilada globotriaocilesfingosina (Lyso-Gb3) en varias células de los órganos. Además, es una patología multisistémica donde las presentaciones clínicas típicas comienzan en la infancia o adolescencia, principalmente: acroparestesia, angioqueratomas, síntomas gastrointestinales, opacidades corneales y manifestaciones renales (3). En la edad adulta se ven más comúnmente las afectaciones cardiacas y del sistema nervioso central, siendo la hipertrofia del ventrículo izquierdo concéntrica el hallazgo más importante. Otros hallazgos incluyen fibrosis miocárdica, insuficiencia cardiaca, enfermedad arterial coronaria, anomalías de las válvulas aórtica y mitral, y anomalías de la conducción (4, 5).

Asimismo, la afectación renal en la enfermedad de Fabry se caracteriza por la proteinuria y la disminución progresiva de la función renal causada por la acumulación de Gb3, especialmente en los podocitos. La proteinuria podría ser la primera manifestación del daño renal en la enfermedad de Fabry; como la proteinuria inicial se da una disminución en la tasa de filtración glomerular, el antecedente de hipertensión y el sexo masculino se asocian a una evolución más rápida de la nefropatía de Fabry (6). El pronóstico de los pacientes con enfermedad de Fabry está afectado, con una esperanza de vida significativamente menor, sobre todo en los pacientes no tratados, según el Registro Internacional de Fabry (7).

La progresión de la enfermedad renal en los pacientes tratados con terapia de reemplazo enzimático se ve relacionada, en cierta medida, con la gravedad de la enfermedad previo al inicio del tratamiento. Por esta razón, es clave que el inicio de la terapia de reemplazo enzimático o de chaperona farmacológica se dé antes del desarrollo de glomeruloesclerosis y proteinuria significativas y de esa manera prevenir el deterioro renal (8, 9).

En el presente reporte de caso se ha expuesto la respuesta adecuada del paciente en manejo con la chaperona farmacológica migalastat. Por lo tanto, aquel paciente con enfermad de Fabry que curse con manifestaciones típicas y una mutación en el gen GLA confirmada y que esta sea susceptible para migalastat, tiene esta excelente opción terapéutica con resultados favorables para sus signos y síntomas.

Conclusiones

La presentación de este caso pone en contexto varias cuestiones a resaltar. Primero, la enfermedad de Fabry es una enfermedad genética multisistémica ligada al cromosoma X y su diagnóstico debe detallar el tipo de mutación (missense o nonsense). En segundo lugar, se debe tener en cuenta la afectación multiorgánica y el seguimiento de los biomarcadores de la enfermedad, sin la preconcepción de un fenotipo típico de la patología. En tercer lugar, la consejería genética a los familiares de paciente con diagnóstico confirmado de la enfermedad de Fabry es muy importante, dado que esto permite encontrar casos positivos y puede brindar opciones terapéuticas tempranas para prevenir desenlaces fatales. Por último, el hecho de que migalastat (chaperona farmacológica) sea un tratamiento oral efectivo y seguro se traduce en comodidades y beneficios para el paciente junto con su entorno, y esto permite una mejoría significativa en la calidad de vida del paciente.

Consideraciones éticas

Previa explicación se firma consentimiento informado y el paciente lo hace bajo las siguientes condiciones: en las cuales su identidad se mantiene en anonimato y se toman solamente datos de los paraclínicos para su análisis, con el fin de la realización del reporte de caso. Los autores declaran que este artículo no contiene información personal que permita identificar al paciente.

No fue necesario someter este artículo a comité de ética de la institución, ya que es un caso clínico, el cual no necesita dicha autorización.

Contribución de los autores

Juan Carlos Tobón Pereira: médico tratante que identificó el caso, solicitud de la firma del consentimiento y explicación al paciente, realización de la extracción de los datos relevantes de la historia clínica y revisión de literatura, y desarrollo de la redacción del reporte del caso; Juan Camilo Vásquez Gómez: análisis de los datos, redacción del reporte del caso, búsqueda de literatura pertinente para el caso y seguimiento del proceso de publicación.

Declaración de fuentes de financiación

La presente investigación se realizó con el apoyo de Pint Pharma de Colombia.

Conflictos de interés

Juan Carlos Tobón: no tiene ningún conflicto de intereses; Juan Camilo Vásquez: durante la realización del estudio se desempeña como empleado de Pint Pharma de Colombia.