http://doi.org/10.22265/acnef.4.1.250
Reporte de caso
Rev. Colomb. Nefrol. 2017;4(1): 93 - 98
Histoplasmosis diseminada y síndrome hemofagocítico en trasplante renal
Disseminated histoplasmosis and hemophagocytic syndrome in renal transplantation
Kateir Contreras1,*, Paola García2, Jessica Pinto3, Patricia Rodríguez4, Camilo González5, María José Vargas Brochero3
1Unidad de Nefrología y Trasplante renal, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario San Ignacio; Profesor Ad honorem, Pontificia Universidad Javeriana. Bogotá, Colombia
2Jefe Unidad de Nefrología y Trasplante renal, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario San Ignacio;profesora asistente, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia
3Fellow de Nefrología, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia
4Unidad de Nefrología y Trasplante renal, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario San Ignacio; profesora asistente, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia
5Unidad de Nefrología y Trasplante renal, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario San Ignacio; Profesor Ad honorem, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia
Referenciar este artículo: Contreras K, García P, Pinto J, Rodríguez P, González C, Vargas Brochero MJ. Histoplasmosis diseminada y síndrome hemofagocítico en trasplante renal. Rev. Colomb. Nefrol. 2017;4(1): 93 - 98.
Correspondencia: *Kateir Contreras, kcontreras@husi.org.co
Recibido: 20-12-16
Aceptado: 19-04-17
Publicado en línea: 17-04-17
Resumen
El síndrome hemofagocítico es una entidad causada por hipercitoquinemia y alteraciones del sistema inmune, puede ser hereditario o adquirido y genera alta mortalidad pese al tratamiento. Dentro de las etiologías, las infecciones ocupan un lugar importante, una de ellas lahistoplasmosis diseminada, infección oportunista de difícil diagnóstico que afecta a pacientes inmunosuprimidos. Presentamos el caso de una paciente, adulta mayor, trasplantada de riñón, quien presenta síndrome hemofagocítico secundario a histoplasmosis diseminada y, quien presenta respuesta adecuada con el tratamiento instaurado.
Palabras clave: infecciones oportunistas, histoplasmosis, linfohistiocitosis hemofagocítica, mortalidad, trasplante de riñón.
Abstract
Hemophagocytic syndrome is an entity caused by hypercytokinemia and impaired immune system, may be hereditary or acquired and generates high mortality despite treatment. Among the etiologies, infections occupy an important place, one of them disseminated histoplasmosis, an opportunistic infection of difficult diagnosis which affects immunosuppressed patients. We present the case of anadult patient, with renal transplant who developed hemophagocytic syndrome secondary to disseminated histoplasmosis and responded adequately to the antifungal treatment.
Key words: Histoplasmosis, kidney transplantation, lymphohistiocytosis, hemophagocytic, mortality, opportunistic infections.
Introducción
El síndrome hemofagocitico (SHF) es una entidad clínica poco común causada porla activación excesiva de linfocitos T, macrófagos e histiocitos en hígado, bazo y médula ósea que genera hipercitoquinemia y alteraciones del sistema inmune1-3. Puede ser hereditario o adquirido4. Dentro de las causas secundarias están las inmunodeficiencias5, neoplasias hematológicasy procesos infecciosos con diferentes agentes etiológicos6; virus Epstein Barr, citomegalovirus y hongos, entre otros. Los síntomas cardinales del SHF son: fiebre prolongada, hepatoesplenomeglia y pancitopenia. Los altos niveles de citoquinas y ferritina llevan a inhibición de la eritropoyesis, los macrófagos activados aumentan los niveles de factor activador del plasminógeno, llevando a hiperfibrinolisis,y la organomegalia, los síntomas neurológicos y la hepatitis colestásica pueden ser atribuidas a infiltración por linfocitos activados e histiocitos3. El diagnóstico se realiza con 5 criterios (Tabla 1) y el tratamiento es el de la causa desencadenante1.
La histoplasmosis es una infección oportunista que puede tener múltiples manifestaciones clínicas, una de ellas la forma diseminada que, aunque infrecuente, conlleva a una mortalidad elevada. El diagnóstico se dificulta porque los antígenos para histoplasma pueden ser falsamente negativos debido al SHF y al estado de inmunosupresión crónica, por lo que habitualmente se requieren muestras detejido cuyo resultado pueden tardar varios días retrasando el inicio del tratamiento y empeorando elpronóstico1.
Los pacientes trasplantados son particularmente propensos a presentar infecciones oportunistas debido a la inmunosupresión crónica. En Colombia,la incidencia de infección por Histoplasma capsulatum diseminada es baja, cercana al 1,1 %, pero lastasas de mortalidad son altas, algunas series han descrito hasta el 80 % de casos sin tratamiento2,7.En una cohorte estadounidense se presentó enfermedad severa en 38 % de los casos (definida como admisión a unidad de cuidado intensivo) y el 81 % presentó histoplasmosis diseminada8. En los casos en que coexisten estas dos entidades, la mortalidad puede acercarse al 100 % de casos sin tratamiento9.
A continuación presentamos el caso de una paciente de edad avanzada, trasplantada renal, quien presentó síndrome hemofagocitico adquirido, secundario a histoplasmosis diseminada y evolución favorable con el tratamiento antifúngico.
Presentación del caso
Se trata de una mujer de 78 años con enfermedad poliquística renal, trasplantada de riñón 8 meses atrás, donante cadavérico de criterios extendidos, quien recibió terapia de inducción con basiliximab y posteriormente terapia de mantenimiento conprednisolona, micofenolato mofetil y tacrolimus XL (niveles entre 5 y 8 ng/mL). Consultó por malestar general, fiebre, alteración del estado mental y tos. Al examen físico estaba asténica, adinámica, pálida, con presión arterial 100/56, frecuencia cardiaca 105 latidos por minutos, temperatura 38.5 ºC, presentaba estertores finos bibasales, esplenomegalia, el injerto en fosa iliaca derecha, sin dolor a la palpación y no tenía lesiones en piel. Los paraclínicos iniciales documentan pancitopenia, hiponatremia hipovolémica e incremento de azoados; la radiografía de tórax informó engrosamiento septal interlobular en hemitórax derecho y la procalcitonina sérica en 18,5 ng/mL (positiva). Se inició reanimación hídrica y cubrimiento antibiótico con cefepime, sin embargo, no presentaba mejoría y persistía con respuesta inflamatoria sistémica, por lo que el esquema antibiótico fue cambiado a meropenem; los cultivos de sangre y orina fueron negativos, pero la paciente persistió febril y con pancitopenia. Por ello se ampliaron estudios: lactato deshidrogenasa (LDH) 4680 UI/L, ferritina >40000 ug/L, triglicéridos 544mg / dL (elevados) y fibrinógeno 153 mg/dL (disminuido) (Tabla 2) por lo cual se hizo diagnóstico de síndrome hemofagocítico, probablemente secundario. Se continuó con la búsqueda de la causa y el frotis de sangre periférica mostró levaduras de Histoplasma capsiilatiim (Figura 1). Más adelante se confirmó el diagnóstico con el resultado de antígeno urinario para histoplasma positivo en 121,7 ng/mL. Se inició cubrimiento antifúngico con anfotericina B liposomal (1 mg/kg durante 14 días) y se realizó biopsia de médula ósea que mostró bloqueo en la maduración de los neutrófilos, hemofagocitosis e histoplasmosis. Adicionalmente se detectócarga viral por PCR (reacción en cadena de la polimerasa) para citomegalovirus (CMV) positiva en 18000 copias, por lo que se adicionó ganciclovir endovenoso.
La paciente presentó evolución clínica favorable, con resolución de la pancitopenia, mejoría de síntomas neurológicos y estabilización de la función renal. Se dio egreso, indicando tratamiento con valganciclovir hasta obtener dos cargas virales para CMV negativas, itraconazol oral 200mg cada 8 horas por 3 días y luego 200mg cada 12 horas. A los 6 meses de seguimiento el antígeno urinario para histoplasma persistía positivo en 2,7 ng/mL. A la fecha, completa 1 año de tratamiento con itraconazol con adecuada respuesta clínica y negativización del antígeno urinario.
Discusión
Las infecciones representan la segunda causa de muerte en los estudios de seguimiento a largo plazo de pacientes trasplantados. Pueden ser causadas por virus, bacterias, parásitos y hongos. En Colombia, se ha reportado en Medellin una serie de pacientes con trasplante renal y compromiso por histoplasmosis con una incidencia 1,1 %, 2 de 9 casos se presentaron el primer año del trasplante, el 88 % requirió ajuste de inmunosupresión por rechazo previo a la infección y 88 % tuvo disfunción del injerto con creatinina mayor a 1,5 mg/dL3.
La histoplasmosis es la micosis más frecuente en las Américas10, causando cerca de 500000 infecciones anualmente según el CDC (Center for Disease Control) y siendo endémica en algunos países. El agente etiológico es Histoplasma capsulatum. Las temperaturas moderadas, la presencia de guano de pájaro o murciélago, actividades como la agricultura, exposición a gallineros o cuevas, remodelación o demolición de edificios antiguos y la tala de árboles se han asociado con el contagio10. La infección se adquiere al inhalar las esporas y la severidad de la enfermedad depende del número de esporas inhaladas y del estado inmune del hospedero; la mayoría de infecciones, son asintomáticas8, pero hay casos en los que existe compromiso de más de dos órganos (pulmón, hígado, bazo, médula ósea y sistema nervioso central), denominándose histoplasmosis diseminada, entidad que puede tener una mortalidad alrededor del 10 % con tratamiento y hasta del 80 %, sin tratamiento oportuno8. La infección puede ocurrir por infección primaria, infección secundaria en pacientes con exposición previa a inóculos grandes y reactivación de infección latente. Es rara la trasmisión por el donante, pero hay algunos reportes de caso publicados8.
La diseminación fuera del pulmón es frecuente, pero rara vez se reconoce clínicamente. La inmunidad celular logra controlar la diseminación, pero los pacientes inmunosuprimidos y con edad avanzada, como el caso de nuestra paciente, tienen riesgo 10 veces mayor de desarrollar histoplasmosis diseminada8,10. El cuadro clínico presentado en este caso es similar a lo que se describe en la literatura: inespecífico, con astenia, adinamia, pérdida de peso, anorexia, con algunos síntomas respiratorios (50 % de los casos) y, al examen físico, pueden encontrarse linfadenopatías, hepatoesplenomegalia (25-60 %de los casos) y lesiones orales o en piel con menos frecuencia. El tiempo medio desde el trasplante al diagnóstico fue de 27 meses en una cohorte de 152 pacientes, de los cuales 34 % fueron diagnosticados en el primer año postrasplante8, como en el caso actual.
Los exámenes de laboratorio también son inespecíficos, pueden presentar anemia, leucopenia, trombocitopenia y elevación de las pruebas de lesión hepática. Dentro de la evolución se ha descrito disfunción de múltiples órganos, insuficiencia adrenal, e incluso síndrome hemofagocítico11, como sucedió en este caso7,9. El compromiso en sistemanervioso central (meningitis, cerebritis y lesiones focales) y en cordón espinal, se ha descrito en 5-10% de los casos. Los hallazgos que presentó la paciente en las imágenes pulmonares son los que con mayor frecuencia se describen en la literatura, en 10-50 % de los casos pueden no encontrarse10.
El diagnóstico se realiza con la identificación de las levaduras ovoides de 2-4 mieras en su dimensión mayor, en tejido o líquidos corporales, lo quepuede retrasar el inicio del tratamiento. El cultivo, aunque es sensible y específico, requiere varias semanas para su identificación (4 semanas)10. Los autoanticuerpos no son confiables7, pero la detección del antígeno galactomanano para este hongo es uno de los métodos más rápidos y sensible, detectado en el 80-95 % de los pacientes con histoplasmosis diseminada o histoplasmosis pulmonar aguda. Puede medirse en suero, orina, o líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, este método no está disponible en todas las instituciones y, en ocasiones, su reporte puede ser demorado. Presenta reacción cruzada con blastomicosis, para coccidioidomicosis, coccidioidomicosis y, raramente, aspergillosis10. No es frecuente documentar las levaduras en frotis de sangre periférica, sin embargo, en el caso descrito, fue lo que permitió iniciar de forma oportuna el tratamiento dirigido.
En individuos sanos la infección autoresuelve y no requiere tratamiento, excepto en aquellos con exposición documentada reciente, donde es útil dar tratamiento temprano para acortar la duración de la enfermedad y disminuir el riesgo de histoplasmosis aguda. En los pacientes inmunosuprimidos, con histoplasmosis pulmonar aguda moderada a severa, o histoplasmosis diseminada, debe administrarse anfotericina B liposomal (tasa de respuesta 88 % vs.64 % con anfotericina B deoxicolato) y continuar itraconazol por 12 meses. Los casos de histoplasmosis diseminada sin tratamiento son usualmente fatales, mortalidad hasta del 80 %. El seguimiento debe hacerse con antigenuria o antigenemia, tomándolo al momento del diagnóstico, a las 2 semanas, al mes y cada 3-4 meses10.
El caso actual es un ejemplo de infección oportunista que lleva a deterioro clínico en una paciente adulta mayor trasplantada. Dentro de los factores de riesgo, pueden mencionarse el estado de inmunosupresión y la edad. El inicio oportuno y adecuado del tratamiento fueron fundamentales en la respuesta que ha tenido la paciente después de un año de tratamiento. No ha presentado recaídas, las cuales se presentan en 6 % de los casos8.
Conclusión
El síndrome hemofagocítico y la histoplasmosis diseminada son enfermedades potencialmente mortales que suponen retos especiales en el diagnóstico del paciente inmunosuprimido. Por lo tanto, el índice de sospecha debe ser alto, sobre todo en aquellos pacientes que se presentan con fiebre y pancitopenia. El diagnóstico en esta población presenta dificultades, lo que puede retrasar el inicio del cubrimiento antimicótico. El antígeno urinario tiene una sensibilidad cercana al 90 % siendo una herramienta útil y disponible. En el caso presentado, el frotis de sangre periférica fue determinante para el diagnóstico. Iniciar de forma temprana el tratamiento mejora de forma significativa los resultados clínicos.
Consideraciones éticas
Los autores declaran que han seguido los protocolos del Hospital Universitario San Ignacio sobre la publicación de datos de pacientes y que contó conla aprobación del Comité de Etica de la institución.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales
Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Fuentes de financiación:
Recursos propios.
Conflicto de interés
Ninguno.
Referencias
1. Lo MM, Mo JQ, Dixon BP, Czech KA. Disseminated histoplasmosis associated with hemo-phagocytic lymphohistiocytosis in kidney transplant recipients. Am J Transplant [Internet].2010;10(3):687-91. Disponible en: https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2009.02969.x
2. Nieto-Rios JF, Aristizabal-Alzate A, Ocampo C, Serrano-Gayubo AK, Serna-Higuita LM, Zulua-ga-Valencia G. Disseminated histoplasmosis and haemophagocytic syndrome in two kidney transplant patients. Nefrologia [Internet]. 2012;32(5):683-84. Disponible en: https://doi.org/10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11508
3. Janka GE, Lehmberg K. Hemophagocytic syndromes - An update. Blood Rev [Internet].2014;28(4):135-42. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.blre.2014.03.002
4. Lehmberg K, Ehl S. Diagnostic evaluation of patients with suspected haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol [Internet]. 2013;160(3):275-87. Disponible en: https://doi.org/10.1111/bjh.12138
5. Nieto JF, Gomez SM, Moneada DC, Serna LM HA. Tratamiento exitoso de linfohistiocitosishemofagocítica y coagulación intravascular diseminada secundarias a histoplasmosis en un paciente con HIV/sida. Biomédica [Internet]. 2016;36(Supl. 1):9-14. Disponible en: https://doi.org/10.7705/biomedica.v36i2.2797
6. Li J, Wang Q, Zheng W, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: clinical analysis of 103adult patients. Medicine (Baltimore) [Internet]. 2014;93(2):100-5. Disponible en: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000000022
7. Nieto-Rios JF, Serna-Higuita LM, Guzman-Luna CE, et al. Histoplasmosis in renal transplantpatients in an endemic area at a Reference Hospital in Medellin, Colombia. Transplant Proc [Internet]. 2014;46(9):3004-9. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2014.06.060
8. Assi M, Martin S, Wheat LJ, et al. Histoplasmosis after solid organ transplant. Clin Infect Dis[Internet]. 2013;57(ll):1542-9. Disponible en: https://doi.org/10.1093/cid/cit593
9. Rajput A, Bence-Bruckler I, Huebsch L, Jessamine P, Toye B, Padmore R. Disseminated histoplasmosis associated with acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Clin Case Reports[Internet]. 2015;3(3):195-6. Disponible en: https://doi.org/10.1002/ccr3.179
10. Wheat L J, Azar MM, Bahr NC, Spec A, Relich RF, Hage C. Histoplasmosis. Infect Dis Clin NorthAm [Internet]. 2016;30(l):207-27. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.idc.2015.10.009
11. Parikh SA, Kapoor P, Letendre L, Kumar S, Wolanskyj AP. Prognostic factors and outcomes ofadults with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Mayo Clin Proc [Internet]. 2014;89(4):484-92.Disponible en: https://doi.Org/10.1016/j.mayocp.2013.12.012