http://doi.org/10.22265/acnef.4.1.263

Artículo de Revisión
Rev. Colomb. Nefrol. 2017;4(1): 27 - 37


Biología de la cidooxigenasa en la función renal - Revisión de la literatura

Cyclooxygenase biology in renal function - literature review

Marcella Goetz Moro1, Paula Katherine Vargas Sánchez1, Ana Caroline Lupepsa2, Emeline Maria Bailer2, Gilson César Nobre Franco3,*.


1Departamento de Odontología, Universidad Estatal Ponta Grossa, Brasil
2Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Universidad Estatal Ponta Grossa, Brasil
3Departamento de Biología General, Universidad Estatal Ponta Grossa, Brasil


Referenciar este artículo: Goetz Moro M, Vargas Sánchez PK, Lupepsa AC, Bailer EM, Nobre Franco GC. Cyclooxygenase biology in renal function - literature review. Rev. Colomb. Nefrol. 2017;4(1): 27 - 37.

Correspondencia: *Gilson Cesar Nobre Franco. Universidade Estadual de Ponta Grossa - Departamento de Odontologia - Pós Graduação Stricto Sensu em Odontologia. Av. General Carlos Cavalcanti, n° 4748, Campus de Uvaranas, Ponta Grossa, PR, Brazil. ZIP code: 84030-900, e-mail: gilsoncnf@gmail.com

Recibido: 12-05-16
Aceptado: 12-02-16
Publicado en línea: 07-02-17


Resumen

La cidooxigenasa existe en dos isoformas principales: COX-1 y COX-2, estas se encuentran presentes en el sistema renal como parte de su homeostasis. Sin embargo, en algunas situaciones clínicas, las dos enzimas pueden desempeñar un papel en el mantenimiento de la integridad de este órgano, y en otras pueden estar asociadas a la evolución de daños y lesiones en los tejidos. En este sentido, el conocimiento dela verdadera función biológica de las isoformas de la COX permite una mejor comprensión de la fisiología y patología del riñón, así comouna mejor comprensión de las consecuencias de su inhibición por el uso de medicamentos. El objetivo de esta revisión es estudiar la función biológica de la enzima COX en el sistema renal en diferentes situaciones clínicas.
Palabras clave: riñón, cidooxigenasa 1, cidooxigenasa 2, patología, antiinflamatorios, biología.


Abstract

The cyclooxygenase (COX) exists in two main isoforms, COX-1 and COX-2, which are present in the renal system to ensure its homeostasis. However, in different clinical situations, these enzymes can play a physiologic role in maintaining the integrity of this organ, and also be associated with the worsening of tissue injuries/damage. In this sense, an explanation of the true biological function of the isoforms of COX enables a better understanding of the physiology and pathology of the kidney, as well as a better understanding of the consequencesof its inhibition by the use of drugs. This review aimed to study the biological role of the COX enzyme in the renal system in differentclinical situations.
Key words: Kidney, cyclooxygenase 1, cyclooxygenase 2, pathology, anti-inflammatory agents, biology.


Introducción

La ciclooxigenasa (COX), principal enzima catalítica en la síntesis de prostanoides, tiene dos isoformas principales conocidas, COX-1 y COX-21,2. La COX-1, es responsable de las funciones fisiológicas, se expresa principalmente como isoforma constitutiva3 y, en condiciones normales y en regiones distintas del riñón, genera prostaglandinas responsables de la vasodilatación y disminución de la resistencia vascular, asegurando un flujo sanguíneo adecuado4. Por otro lado, la COX-2, inicialmente considerada patológica, está altamente expresada en presencia de estímulos dañinos1. Sin embargo, esta isoforma también se sabe que aparece constitutivamente en algunos tejidos, como en elriñón, donde es responsable de asegurar la retroalimentación tubuloglomerular, contribuyendo a establecer la homeostasis5.

En este sentido, aunque las funciones COX han sido bien estudiadas en situaciones normales, los estudios han demostrado que, frente a diferentes situaciones clínicas, sus isoformas pueden asumir diferentes papeles. En los casos de hipovolemia e hipertensión, esta enzima puede desarrollar el papel fisiológico de mantener la integridad del riñón, así como asociarse con el agravamiento de lesión o daño tisular, como se observa en la enfermedad renal poliquística4,6,10.

Por lo tanto, la clarificación del verdadero funcionamiento biológico de las isoformas de COX permite una mejor comprensión de la fisiología y la patología renal, así como una mejor comprensión de las consecuencias de la inhibición de las isoformas por la medicación. Esta revisión pretendía estudiar el papel biológico de la enzima COX en el sistema renal en diferentes situaciones clínicas.


Ciclooxygenasa

La ciclooxigenasa (COX) es la principal enzima que cataliza la síntesis de prostaglandinas a partirdel ácido araquidónico. De esta manera, origina diferentes prostanoides con diferentes funciones en el organismo1. Este proceso se inicia con el ácido araquidónico, presente en la bicapa lipídica de la membrana celular, desencadenando la ruta de la biosíntesis prostanoide debido a la presencia de diferentes estímulos11-16. El camino implica una secuencia de tres pasos principales. Inicialmente, el ácido araquidónico se libera, por hidrólisis, a través de la acción de la enzima fosfolipasa A2 (PLA2). Una vez liberada, comienza la segunda etapa, con oxigenación por la sintasa prostaglandina G/H, o ciclooxigenasa, dando como resultado el endoperóxido de prostaglandina G2 (PGG2). En secuencia, las mismas enzimas COX reducen la PGG2 en prostaglandina H2(PGH2)15-17. La prostaglandina G/H sintasa tiene los sitios catalíticos de ciclooxigenasa y peroxidasa. El primero convierte el ácido araquidónico en PGG2, el cual es actuado por la enzima peroxidasa y reducido al intermedio inestable, PGH2, responsable de la formación de diferentes tipos de prostanoides, tales como prostaciclina (PGI2), prostaglandina D2(PGD2), prostaglandina E2 (PGE2), la prostaglandina F2α (PGF2α) y el tromboxano A2 (TXA2), a través de su conversión por las isomerasas específicas del tejido13,18-20. Estos prostanoides provocan diferentes acciones en el organismo a través de receptores específicos, que dependen del tipo de células y tejidos implicados en el proceso (Figura 1)20-22. Existen diferentes isoformas de COX, pero las más estudiadas son COX-1 y COX-21. La COX-1 se denominó inicialmente fisiológica o constitutiva para estar presente en la mayoría de los tejidos y se expresa de manera casi constante13,19,23. Su papel principal consiste en mantener una tasa basal de biosíntesis de prostanoides en el cuerpo, para promover su aumento rápido y de corta duración.

Por otro lado, la COX-2 apenas se encuentra en la mayoría de los tejidos, pero su producción aumenta aproximadamente 20 veces en presencia inflamatorios. Por esta razón, se ha denominado enzima patológica o inducida13,19,23,24.Sin embargo, estudios recientes han demostrado que también se encuentra constitutivamente en algunos tejidos, siendo responsables de la formación de prostanoides que mantienen la homeostasis en diferentes órganos y sistemas del cuerpo1,24,26.


Ciclooxigenasa en la función renal

Función Normal

La COX-1 se encuentra en los glomérulos, en la región medular y cortical de los conductos colectores y en las arteriolas aferentes y eferentes27,asegurando el mantenimiento de las funciones fisiológicas del riñón, como la regulación hemodinámica y la tasa de filtración glomerular (GFR)13,28-30.Esta isoforma produce PGE2 y PGD2, que antagonizan la acción vasoconstrictora de la angiotensina II (Ang. II) e inhiben la liberación de norepinefrina, respectivamente31.

De esta manera, estos prostanoides promueven la vasodilatación, aumentando la perfusión del órgano y provocando la redistribución en el flujo sanguíneo de la corteza renal a los nefrones en la región intramedular31. Además, la PGE2, junto a la PGF2α, posee los efectos diuréticos y natriuréticos y la PGE2, como la PGI2, antagoniza la acción de la vasopresina31.

Aunque la COX-2 ha sido inicialmente considerada patológica, también se encuentra constitutivamente en los riñones29,32. Los estudios en ratas knock-out COX-2 demuestran un defecto grave en la formación renal, lo que sugiere que esta isoforma desempeña una importante tarea en el desarrollo delos riñones33.

La COX-2 está situada en regiones particularmente importantes para la función renal, concentrándose principalmente en la región medular y en la región cortical en menor medida32. Específicamente, se puede encontrar en células de músculo liso de las arteriolas aferentes y eferentes, en el endotelio (vénulas rectas y vasa recta), arteria renal, fibroblastos intersticiales y en podocitos en riñones sanos34. También se expresa en la gruesa rama ascendente del bucle de Henle, además de encontrarse en la mácula densa, que es responsable de mediar la interacción entre la filtración glomerular y la reabsorción proximal, y para controlar los niveles de iones sodio y potasio en el Lumen del túbulo distal a través del sistema renina-angiotensina-aldosterona7,8,27,28,35.

Al igual que en la COX-1, las prostaglandinas (PGs) también derivan de la COX-2, siendo importantes moduladores fisiológicos del tono vascular y del equilibrio hídrico en los riñones13,35. Las PGs prominentes en el tejido renal son PGE2 y PGI2, donde PGE2 es sintetizada por el epitelio tubular y las células intersticiales, expresadas en los túbulos renales que regulan el transporte de cloruro y sodio en el bucle de Henle, además de facilitar el transporte de agua y el flujo sanguíneo. El PGI2 se localiza en la corteza renal, controlando la tasa de filtración glomerular y la secreción de renina7,29.


Hipovolemia

La hipovolemia se caracteriza por una disminución del volumen sanguíneo, debido principalmente a la pérdida excesiva de agua en el riñón o a hemorragia. Como consecuencia, la presión arterial disminuye, con posibilidad de shock hipovolémico y muerte13,31.

En un estado de hipovolemia con el consiguiente agotamiento de los niveles de sodio, hay un aumento de COX-2 en la región cortical, y una disminución de su expresión en la región medular, haciendo que el sistema renina-angiotensina-aldosterona sea activado. Las células yuxtaglomerulares secretan la hormona renina, que contribuye a la formación de Ang. II, responsable de la vasoconstricción dela arteriola eferente junto con la norepinefrina, garantizando el aumento de la presión hidrostática intraglomerular. La hormona también estimula la secreción de aldosterona, responsable de promover la reabsorción de sodio y, en última instancia, inducir la liberación de la hormona antidiurética (HAD), que aumenta la reabsorción de agua y de urea. Al mismo tiempo, la angiotensina estimula la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras renales (arteriola aferente), lo que garantiza la retroalimentación tubuloglomerular, restableciendo la tasa de filtración glomerular y asegurando el flujo sanguíneo normal para proteger el riñón del deterioro funcional agudo5,13,31,35-37. La administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos COX-2 selectivos o no selectivos (AINE) previene la liberación de renina y, en consecuencia, el restablecimiento de la función renal38.


Hipotensión

La hipotensión conduce a una baja presión efectiva de filtración en los glomérulos, que puede convertirse en un estado de enfermedad renal crónica. En estas situaciones, se amplifica la función de las prostaglandinas vasoconstrictoras y vasodilatadoras compensatorias (PGE2 y PGI2), procedentes de la COX-2, en un intento por mantener una adecuada perfusión de órganos39,40

Esta acción favorece la reabsorción de sodio y agua, que mantiene una homeostasis renal por la TFG. En concordancia, el tromboxano (TX), producido por la COX-1, provoca la vasoconstricción. Por lo tanto, los AINE pueden ser utilizados con cuidado porque pueden actuar bloqueando las enzimas COX-1 y COX-2 y, en consecuencia, este mecanismo41. En el estudio de Calistro Neto y su grupo (2015), los animales que usan Parecoxib, un inhibidor selectivo de la COX-2, tuvieron un efecto renal perjudicial por la no activación del sistema re-nina-angiotensina-aldosterona41. En desacuerdo con los resultados, Tunctan y su grupo (2013) declaran que la COX-2 induce la hipotensión, debido a su capacidad vasodilatadora. Este estudio concluye que el uso de un inhibidor de la COX-2 es capaz de restaurar la presión arterial42.


La isquemia renal/Lesión por reperfusión

TLa patología de esta lesión está marcada por la presencia de una respuesta inflamatoria y el estrés oxidativo43. La COX-2 está altamente expresada y es capaz de agravar la inflamación. Por lo tanto, el uso de un AINE que inhibe selectivamente la COX-2, también llamado coxib, puede ser benéfico para la función renal por la prevención de la lesión oxidativa27,43,44. Más específicamente, el uso de parecoxib, un coxib. Un estudio similar que utiliza indometacina, un AINE no selectivo y rofecoxib, un coxib, demostró que ambos fármacos estaban asociados con una función renal mejorada y una reducción de los niveles de citoquinas proinflamatorias45. Para terminar, el uso de nimesulida, un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2, también evitó el daño renal46.


Hipertensión

En contraste, en un estado de hipertensión, la expresión de COX-2 también aumentará. Sin embargo, a diferencia de la hipotensión, este aumento ocurrirá en los tejidos medulares en un intento por asegurar que se suavicen los efectos vasoconstrictores e hipertensinogénicos de Ang. II, con el objetivo de restablecer la regulación del sodio y el agua, así como el mantenimiento del flujo sanguíneo medular47. En este sentido, el uso de cualquier AINE agrava la hipertensión y debe ser evitado. El bloqueo de PGE2 por fármacos conduce a la retención de sodio que exacerba el proceso deletéreo38.


Fibrosis

Otra alteración del sistema renal es la fibrosis. Se caracteriza por el desarrollo de la esclerosis glomerular y la fibrosis intersticial, siendo una de las consecuencias de las etapas finales de varias enfermedades renales crónicas48. La isoforma COX-2 garantiza la protección contra las fibrosas y, en virtud de ello, la elevada cantidad de PGE2 generada puede dificultar el desarrollo de la condición48.


Enfermedad poliquística en los riñones

Además de la lesión de isquemia y reperfusión renal, la enzima COX también puede presentar efectos deletéreos en otras situaciones del sistema renal. En presencia de enfermedad renal poliquística, se presenta un trastorno renal autosómico dominante, frecuentemente hereditario y caracterizado por el crecimiento continuo de quistes, existe un aumento de la actividad de PGE2 y PGI2 (derivada de ambas isoformas de COX), responsable de estimular la proliferación celular, secreción de líquido y formación de quistes49.

En un estudio en humanos, mediante la recolección de sangre, se encontró que los pacientes con enfermedad renal policística autosómica (APKD)tienen altos niveles de COX en comparación con el grupo saludable9. De acuerdo con estos autores, por cultivo de células epiteliales de quistes de pacientes con APKD, Xu et al. (2012)50 concluyeron que el uso de un inhibidor de COX-2 es capaz de reducir la proliferación epitelial, promoviendo la apoptosis de éstos, y disminuir la síntesis de PGE250.

De este modo, la inhibición de COX-1 o COX-2 por los AINEs puede reducir la progresión de la enfermedad10.


Diabetes mellitus

La diabetes mellitus es una enfermedad crónica que conduce a daño renal. En este contexto, se ha encontrado que la inducción de COX-2 en los túbulos proximales puede conducir a un aumento en la producción de PGE2 y en la excreción de proteínas en ratones diabéticos51. Aun así, los estudios muestran que la producción de COX-2 y PGE2 aumentó en pacientes con diabetes mellitus, lo que condujo al uso de una inhibición de COX-2 que puede atenuar diferentes enfermedades renales52.

De acuerdo con estos hallazgos, un estudio realizado en modelos animales ha determinado que, al administrar rofecoxib, un inhibidor selectivo de COX-2, los niveles de proteinuria en ratas Zucker se normalizaron53. Por el contrario, hay informes en la literatura que en ratones Zucker (obesos) y ratones db/db (resistentes a la insulina), la COX-2 renal ha sido regulada positivamente54,55.

Los pacientes diabéticos tienen una poliuria excesiva y concentración urinaria de PGE2. Por lo tanto, el uso de un AINE debe ser utilizado para controlar los niveles de PGE2 y la concentración de orina adecuada 27. En el estudio de Liu y su grupo (2016), se administró ibuprofeno en ratas con insuficiencia renal y diabetes tipo 1. El uso de ibuprofeno fue capaz de disminuir la excreción urinaria de proteínas, el nitrógeno de la urea en sangre, el engrasamiento de la membrana basal glomerular, la fibrosis renal, la COX-2 y la interleucina 1β (IL-1β), lo que sugiere que este fármaco puede prevenir el desarrollo de daño renal en el grupo diabético56.

Inflamación Renal

La expresión de la enzima COX-2 aumenta considerablemente en respuesta a la inflamación del tejido renal57. Cuando se activa en procesos patológicos, existe la formación de citoquinas pro-inflamatorias (interleucina-1 y TNF-α) y especies reactivas de oxígeno (ROS por su sigla en inglés), que juegan un papel crítico en la fisiopatología renal40,58. También hay una retroalimentación positiva a través de las vías de señalización que promueven el desarrollo y la progresión de la enfermedad40,58,59

Los autores afirman que la inflamación es el factor causal que colabora con la lesión renal, especialmente con PGE2 que, aunque en condiciones fisiológicas contribuye al mantenimiento de la homeostasis renal40,60,61, en situaciones patológicas podría ser responsable de desencadenar un proceso deletéreo40.

Esta diferencia en la acción de la PGE2 en diversas situaciones clínicas se debe a su unión a cuatro receptores, EP1, EP2, EP3 y EP440,62. EP1 es responsable de la natriuresis y la diuresis y la regulación de la presión sanguínea. Se ha informadoque los receptores EP2 y EP4 activan la producción de adenilato ciclasa y aumentan (cAMP) y aumentan la reabsorción de agua, por otro lado, EP3 tiene efectos opuestos27,61,63,64.

Un estudio realizado en ratas sometidas a nefrectomía ha encontrado que, después de 4 semanas, los animales presentaron niveles incrementados de urea y creatinina, reducción de la depuración de reatinina y trastornos en el metabolismo del calcio y fósforo, destacando insuficiencia renal significativa40. Sin embargo, en ratas donde se suprimió la producción de PGE2, hubo una notable y estable mejoría en todas estas alteraciones, lo que sugiere que la inflamación inducida por PGE2 puede estar implicada en la progresión de la lesión renal40.

La tabla 1 presenta un resumen de los roles del sistema COX (COX-1 y COX-2) en las diferentes situaciones clínicas mencionadas.


Conclusión

Ambas isoformas de COX juegan un papel importante en la regulación de la homeostasis renal. Sin embargo, en diferentes situaciones clínicas, sus funciones podrían ser alteradas. Por lo tanto, el papel exacto de COX-1 y COX-2 y su inhibición por el uso de AINE sigue siendo controversial. Por lo tanto, es importante que el profesional de la salud sea consciente de estas posibles alteraciones con el fin de proporcionar el mejor curso de acción clínica.


Divulgaciones éticas

Protección de los seres humanos y animales
Los autores declaran que no se realizaron experimentos en seres humanos o animales para este estudio.

Confidencialidad de los datos
Los autores declaran que no aparecen datos de pacientes en este artículo.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado Los autores declaran que no aparecen datos de pacientes en este artículo.

Financiamiento
Los autores declaran expresamente que no hay conflicto de intereses.



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